ÖZET:
Olanzapin kullanimi ile iliskili epileptik nöbet: olgu sunumu
Antipsikotik ilaçlann epileptik nöbet esigini dusurebildikleri bilinmekte-dir. Ancak bu etki tipik antipsikotiklerle belirgin olarak ortaya gkma-maktadir. Bir atipik antipsikotik olan klozapin özellikle orta ve yOksek dozlarda epileptik nöbet riski ile iliskilidir. Olanzapinin kimyasal yapi ve reseptor baglanma profili gibi kimi özellikleri klozapin ile benzerdir. Bununla birlikte olanzapin ile iliskili epileptik nöbet nadir olarak bildi-rilmistir. Bu olgu sunumunda baska hiçbir epileptik nöbet riski olma-yan ancak olanzapin kullanmaya basladiktan sonra nöbet geçiren iki olgu tartisilmistir. Piyasaya sunulmadan önceki çahsmalar olanzapinin epileptik nöbet ile iliskisinin minimal olduguna isaret etse de klinis-yenler olanzapinin epileptik nöbetlere neden olabilecegini göz 6n0n-de bulundurmahdirlar.
GIRI§
A
tipik antipsikotikler tipik antipsi-kotikler ile kar§ila§tinlabilir et-kinlige sahip olmakla birlikte ya-pilan, reseptör afiniteleri ve yan etki profilleri agsindan onlardan farklidirlar. Bu yeni grup antipsikotiklerin striatal dopamin sistemine kiyasla mezolimbik dopamin sisteminde daha etkin olmasi ve 5HT2/D2 reseptör blokaj oranlannin daha yüksek olmasi ekstrapramidal sis-tern yan etkilerinin tedavi edici dozlarda ?ok daha az ortaya gikmasina neden ol-maktadir. Bununla birlikte atipik antipsikotiklerin yaygin kullanimi ile kilo alimi, insülin duyarliligi, diyabetes mellitus ve hiperlipidemi gibi tipik antipsikotiklerin yaygin kullanildigi dönemlerde sik rast-lanmayan metabolik sorunlar daha fez-la ortaya gkmaktadir (1).
Antipsikotik ilaglann epileptik nöbet e§igini du§ürebilecegi ve bu yolla nöbet riskini artirabilecegi bilinmesine ragmen, tipik antipsikotiklerin epileptik nöbet riskine önemli bir katkisi bulun-mamakta ve nöbet egilimi olan kisjler-de yüksek potensli tipik antipsikotiklerin tercih edilmesi önerilmektedir (2,3). Atipik antipsikotikler igin ise epileptik nöbet olu§turma etkisi en iyi bilineni klozapin olup, doza bagli olarak tedavi sirasinda nöbet insidansi %1.3-%10 olarak bildirilmektedir (3-5).
Olanzapin yapisal olarak bir thieno-benzodiazepin derivesi olan ve farma-kolojik profili klozapin benzeyen atipik bir antipsikotiktir. §izofreni hastalannda ilk kez 1995 yilinda kullanilmi§ olup (6), piyasaya sunulmasindan önce yapilan galismalar sonucunda epileptik nöbet olu§turma riski %o.88 olarak bildirilmi§-
tir (7). Konu ile ilgili literatür incelendiginde 1995 yilin-dan bu yana gegen zaman ignde olanzapin tedavisi al-tinda epileptik nöbet gegiren az sayida vaka bildirildigi göriilmektedir.
A§agida her hangi bir epileptik nöbet riski ve esjik eden bedensel ya da nörolojik hastaligi bulunmayan, tedavi edici dozlarda olanzapin alirken epileptik nöbet gegiren iki olgu sunulmaktadir.
OLGU 1
F, 27 yasmda, evli, kadin hasta. Son bir ay ignde iig gün süren uykusuzlugu takiben basjayan a§in hareket-lilik, hizli konusma, sürekli giilme, zaman zaman öfke patlamalan sjkayetleri ile basvurdugu psikiyatri uzma-ni tarafindan günde iki kez 5 mg olanzapin ba§lanmi§. tki gün bu tedaviyi düzenli alan hastanin, tedavinin üguncü gününde sabah 5 mg olanzapin dozunu aldik-tan birkag saat sonra yaklasjk 30-40 saniye kadar süren biling kaybi, türn vücudunda tonik-klonik kasilma, gözlerinin bir noktaya odaklanmasi, genesinde kilitlen-me ve idrar kagirmasi olmu§. Ayni gün götürüldügu nö-roloji uzmaninin muayenesi sirasinda ikinci kez benzer sekilde gelisen tablo söz konusu hekimin klinik gözle-mi ile sag advers sekonder jeneralize tonik klonik nöbet olarak degerlendirilmis. ve hasta yatinlaraktakip ve tedaviye alinmi§. Hastanede yattigi iig gün oksikarba-mazepin 600 mg/gün ile izlenen ve tetkikleri tamamla-nan hastanin, beyin manyetik rezonans (MR) görüntü-lemesinde özellik saptanmamasi üzerine psikiyatrik semptomlannin devam etmesi nedeni ile klinigimize gönderilmis, Hasta acil serviste konsülte edildiginde ruhsal durum muayenesinde duygulanimi canli, konu§-masi hizli ve fikir ugu§malan vardi. tsjtsel halusinasyon-lan, grandiyöz ve referans hezeyanlan olan hastanin psikomotor hareketliligi mevcuttu. Bu haliyle Iki Udu Duygudurum Bozuklugu- manik atak tanisi düsuniilen hasta yatinlarak takibe alindi. Kafa travmasi, her hangi bir Hag, alkol ya da madde kullanim öyküsü mevcut ol-mayan, daha öncesine ait epilepsi ya da baska bir nö-rolojik hastalik ve psikiyatrik bozuklugu bulunmayan hastanin nöroloji bölümünce gekilip degerlendirilen elektroensefalografisi (EEG) normaldi. Elektrolit ve kan biyokimyasini da igeren laboratuar tetkikleri sonucun-da da olanzapin tedavisi altinda gegirdigi nöbeti agkla-yabilecek herhangi bir bulgu saptanamadi. Soy gegni§inde psikiyatrik bozukluk ya da epilepsi öyküsü bulunmayan hastaya olanzapin tedavisinin kesilmesin-den sonra servisimizde yatarken risperidon 4 mg/gün ve ketiapin 800 mg/gün tedavisi basjandi. Semptomla-nn yatismasini takiben risperidon 4 mg /gün azaltilarak kesildi ve günde 3 kez lityum karbonat 300 mg basjan-di.servisimizde yattigi 53 gün boyunca ve taburcu ol-duktan sonraki 8 ay ignde baska bir nöbet gegrmedi.
OLGU 2
B, 23 yasmda, kadin hasta. Son dört yildir giderek artan ige kapanma, konu§masinda ve gevreye ilgisinde azalma, kendi kendine konusma, §uphecilik, i§levsel-likte ve kisjsel bakimda giderek bozulma sjkayetleri ile ailesi tarafindan klinigimize getirildi. Daha önce hiçbir tedavi almayan hastanin ruhsal durum muayenesinde duygulanimi künttü. Aloji, avolisyon, paranoid ve per-sekutif hezeyanlan, psikomotor retardasyonu mevcuttu. Ailesinden hastalik öncesi kisjlik yapisinin sessiz ve icjne kapanik oldugu, soy gegmi§inde psikiyatrik bozukluk ya da epilepsi hikayesinin olmadigi ogrenildi. Daha öncesinde tani konmu§ bedensel ya da nörolojik hastaligi, kafa travmasi, her hangi bir ilag alkol ya da madde kullanim öyküsü mevcut olmayan hasta psikoz tanisiyla yatinlarak günde iki kez 10 mg olanzapin ve 300 mg/gün ketiapin basjandi. Tedavinin dördüncü gününde sabah yaklasjk 20 saniye kadar süren, bilinc. kaybi, gözlerini bir noktaya dikme, kol ve bacaklannda tonik klonik kasilmalarla karakterize olan, idrar ve gai-ta inkontinansinin olmadigi bir nöbet ve sonrasinda 5-10 dakika kadar süren bir postiktal konfüzyon durumu geli§ti. Olaydan be§ dakika sonra alinan vital bulgulan, olaydan önceki vital bulgulanndan farkli degildi. Mey-dana gelen klinik durumun degerlendirilmesi igin hastaya nöroloji konsültasyonu istendi. Konsültasyon so-nucunda tablonun tonik klonik epileptik nöbet oldugu bildirildi ve etyolojiyi aydinlatmak igin kan biyokimya-si ve elektrolitlerin bakilmasi, serebral MR ve EEG gekil-mesi, sonuglar gikana kadar nöbetin tekrarlamasi du-rumunda 10 mg intra muskuler diazepam ile miidaha-le edilmesi önerildi ve sonuglar ile hastanin tekrar de-gerlendirilecegi bildirildi. Istenen tetkikler tamamlanir-ken hasta ilk nöbetten iki gün sonra, 5-10 saniye kadar süren, dizlerinin üstüne gokme ve kollannda tonik klonik kasilmalarla seyreden ikinci nöbetini gegirdi. Ilk nöbetten hemen sonra degerlendirilen kan elektrolit-leri normal olan hastanin ertesi gün kan biyokimyasi tamamen normaldi. Ilk nöbetten sekiz gün sonra nöro-loji bölümünde çekilen ve degerlendirilen EEG ve on gün sonra çekilen serebral MR da normal olarak deger-lendirildi. Epileptik nöbet icjn hiçbir organik neden sap-tanamayan hastada mevcut tabloya iki atipik antipsikotik ilacin kombine kullaniminin sebep olabilecegi du§ünüldü. Hastanin psikotik bulgulannin sjddeti göz bniinde tutularak klinik gözlemlerimize göre daha potent oldugu dusuniilen olanzapin tedavisi yerinde bira-kilarak sedasyon amaci ile kullanilmakta olan ketiapin 300 mg/giin tedavisi onuncu günde kesildi ve ajitas-yonlan icjn 100 mg/gün klorpromazin basjandi. Olanzapin 20 mg/gün tedavisinin onyedinci, klorpromazin te-davisinin yedinci gününde hasta serviste aniden yere diisme, kollannda bacaklannda tonik klonik kasilmalar seklinde seyreden iicuncü nöbetini gecjrdi. Nöbetlerin devam etmesi üzerine olanzapin kesildi, ziprasidon 160 mg/gün ve klorpromazin I00mg/gün ile tedavisine devam edildi. olanzapin tedavisi kesildikten sonra ve ta-burculugunu takip eden 6 ay icjnde tekrar nöbet gecjr-medigi tespit edildi.
TARTI§MA
Tipik ve atipik antipsikotiklerle tedavi sirasinda EEG anormaliklerinin ara§tinldigi retrospektif bir galismada antipsikotik tedavi alan ve almayan hastalar kar§ila§ti-rilmistir (8). Herhangi bir antipsikotik almayan hastalar ile alanlar arasindaki EEG anormalligi oranlan arasinda-ki fark istatistiksel olarak anlamli bulunmazken, tedavi alanlar arasinda EEG anormalligi risk atipiklerde ti-piklere göre anlamli derecede yüksek olarak tespit edilmistir (%31.6-14.5). EEG anormalligi olu§turma risk klozapin ile %47.1, olanzapin ile %38.5, risperidon ile %28.5, ketiapin ile %0.0 olarak saptanmistir (8). Kontrol grubu olarak saglikli göniillülerin kullanildigi bir baska galismada ise haloperidol, ketiapin ve olanzapin EEG anormalligi olusturma risk agsindan kar§ila§tinlmi§tir (9). galismanin sonucunda olanzapin grubu ile kontrol grubu ve ketiapin grubu arasinda istatistiksel olarak anlamli fark tespit edilmistir. Aynca olanzapin grubu-nun %11’inde epileptiform aktivite tespit edilirken bu etki ile doz arasinda istatistiksel olarak anlamli bir iii§-ki bildirilmi§tir (9). Yazarlar Hİ, Ach-Mus res blokajinin epileptik nöbet gegirme riskindeki arti§i agklayabile-cegini ileri sürmu§lerdir.
Özellikle olanzapinin EEG üzerindeki etkisine yo-gunla§an iki gali§manin sonucunda ise olanzapinin klo-zapinden daha az EEG yavasjamasina sebep oldugu (4) ancak epileptik aktiviteyi artirmadigi bildirilmis. (4,10) olup; epileptik nöbet risk olan hastalarda kullanilirken dikkatli olunmasi önerisinde bulunulmu§tur (10).
Antipsikotik ilacjann yüksek dozu, ani doz degisjk-ligi, ilacin ani kesilmesi, sedatif özellikleri, organik ruh-sal bozuklugun varligi ve önceden epilepsi veya EEG anormalliklerinin varligi, kafa travmasi öyküsü, ailede epilepsi varligi ve alkol yoksunlugu gibi sebeplerin nöbet riskini artirdigi bildirilmistir (11,12). Bununla birlikte antipsikotiklerin epileptik nöbet esjgine etkileri ile ilgi-li literatürün önemli bir kismi olgu sunumlanndan olu§maktadir. Literatürdeki olanzapin kullanimi ile or-taya gkan epileptik nöbet vakalanni gözden gecjrdigi-mizde, olanzapin kullanimina ilave baska risk faktörle-rinin de varligi tespit edilmektedir. oniki yillik epilepsi hikayesi olan, 30 yasmdaki paranoid sjzofreni hastasin-da haftada iki kez 400 mg zuklopentiksol tedavisi yan etkiler nedeni ile olanzapin 10 mg/gün ile degi§tirildik-ten sonraki üg ay iginde hastanin tonik-klonik epileptik nöbetlerinde artis. oldugu bildirilmi§tir (7). Hunting-ton hastaligi olan 32 ya§indaki bir kadin hastaya psikotik atak nedeni ile artan dozlarda olanzapin verildigi ve günde 30 mg olanzapin alirken hastanin tonik-klonik nöbet gecjrdigi bildirilmistir (13). Haloperidol tedavisin-den olanzapin tedavisine gecjldikten sonra epileptik nöbet gecjren 31 ya§inda bir diger kadin hastada ise nöbetin ortaya giki§ini kolayla§tirabilecek organik mental bozukluk, generalize nöbet bozuklugu bulun-maktadir (14). Ba§ka bir vakada epileptik nöbet gelisj-mine katkida bulunan suisid amacji 700 mg gibi çok yüksek doz olanzapin kullanimi (15) söz konusudur. Bildirilen vakalar arasinda en dramatik olani ise 10 mg/gün olanzapin kullanimi ile meydana gelen uzami§ status epileptikusa bagli geli§en dissemine intravaskü-ler koagulopati sonucu gergekle§en ölüm vakasidir (16). Bu vaka sunumundaki kadin hastada epileptik nöbetin ortaya gkmasini kolaylastmci bir faktör olup ol-madigi bilinmemektedir. olanzapine bagli myoklonik nöbet tanimlanan bir diger kadin hastada ise yine gee. dönemlerde myoklonusun görülebildigi Alzheimer hastaligi, yüksek dozlarda prokonvulsant oldugu bildirilen citalopram, donepezil kullanimi vardir (17).
Bizim vakalanmizdan ilkinde sayilan risk faktörle-rinden hie. biri bulunmamaktadir. Hastaya verilen olan-zapin giinde iki kez 5 mg olup, aldigi toplam olanzapin dozu da oldukça diisuktii. Biz bu durumu bireysel a§i-n duyarlilik olarak degerlendirdik. kind vakamizda ise yine organik bir risk etkeni bulunmamaktadir. Bunun-la birlikte ilk nöbetten sonra acil EEG, MR gekilememis. olmasi, Hag degisjkliginin tetkiklerin tamamlanip orga-nik etyolojinin disjandigi 10. giinde yapilmasi, ketiapi-nin diisuk doz da olsa klorpromazin gibi prokonvulsant bir ajanla degistirilmesi bu vaka idn bir sinirliliktir. An-cak olanzapin ve ketiapin kombinasyonu sirasinda iki, olanzapin ve klorpromazin kombinasyonu sirasinda bir epileptik nöbet gedren ve yakin gözlemler sirasinda myoklonuslan tesbit edilen hasta igin kombine Hag kullanimi risk faktörü gibi görünse de olanzapinin ke-silmesinden sonra ziprasidon 160 mg/gün ve klorpromazin 100 mg/gün tedavisi altinda epileptik nöbetlerin
tekrarlamami§ olmasi bu yan etkinin olanzapin tarafin-dan olu§turuldugunu du§ündürtmu§tür.
Bizim olgulanmizda oldugu gibi altta yatan herhan-gi bir risk faktörü olmaksizin tedavi edici dozlarda olanzapin kullanimina bagli epileptik nöbet daha önce literatürde tanimlanmami§tir. llaglann piyasaya sunul-duktan sonraki izlenimler ve olgu sunumlan yan etki-lerin tespiti icjn faydali uyan sistemleridir. sertindolün kardiyotoksik etkisi veya olanzapinin glukoz toleransi-na olumsuz etkisinin tespiti bunun en iyi örnekleridir (7). Atipik antipsikotiklerin artan endikasyon alanlann-da gittikge daha yaygin olarak kullanilmasi epileptik nöbet gibi nadir yan etkiler ile artik daha sik kar§ila§-mamiza neden olabilecektir. sonuc. olarak atipik an-tipsikotikler ile epileptik nöbet arasindaki iliskiye yö-nelik bilgiler artana dek, §u an igin eldeki verilere da-yanarak epilepsi igin her hangi bir risk faktörüne sahip kisjlerde olanzapin kullanirken dikkatli olunmasi önerilebilir.
Gülcan Güleg, Rukiye Yasemin Kihg
