Giriş
Nörofibromatozis tip 1 (NF-1), otozomal baskın geçişli nörogenetik bir hastalık olup, yaklaşık 3.000’de bir görülmektedir [1,2]. NF-1 geni 17. kromozomda (17q11.2) yer alır ve en az 59 ekzon’ da 11-13 kb mRNA’ları kodlayarak nörofibromin denilen proteini meydana getirir [3]. Nörofibrominin tümör baskılayıcı gibi davranma potansiyeli olduğu bildirilmektedir [4]. Dolayısıyla, tanımlanan gende oluşan mutasyon NF-1’de çeşitli tümöral oluşumlara neden olur [5]. Klinik tablo optik gliyom, nörofibrom gibi tümör oluşumlarının yanı sıra pigmente lezyonların gelişmesi (sütlü-kahverengi lekeler, aksiler çillenme, Lisch nodülleri…) ve tipik iskelet lezyonları ile belirgindir. Hastalığın tanısı klinik bulgulara dayanır. Aşağıda sıralanan 7 ölçütten en az 2’sinin bulunması tanı için yeterlidir. 1. Puberteden önce 5 mm’den, sonra 15 mm’den büyük 6 veya daha fazla sütlükahve leke 2. İki veya daha fazla nörofibrom veya bir pleksiform nörofibrom 3. Aksiler veya inguinal çillenme 4. Optik gliyom 5. İki veya daha fazla iris hamartomu 6. Tipik kemik lezyonları 7. Birinci derece yakınında NF-1 bulunması [1].
Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) NF-1’li hastalarda oluşan lezyonların tanısında, yüksek duyarlılık ve özgürlük olumsuz radyasyon etkisinin olmaması nedeniyle tercih edilen bir yöntemdir [6]. Erken dönemlerden itibaren NF- 1 hastalarının T2 ağırlıklı MRG’lerinde artmış fokal sinyal yoğunluklarıgösterilmektedir [7,8] . Bu sınırları belirgin hiperintens lezyonlar literatürde “ NF-1 bright objects (NBO)”: NF-1 parlak objeler, “unidentified brigtht objects (UBO)”: bilinmeyen parlak objeler olarak isimlendirilmektedir [2,6,8-10]. Hamartom olduğu kabul edilen bu lezyonların çoğu puberte dönemine kadar kaybolur [3]. Tanımlanan hiperintens lezyonların yerleşimleri, özellikleri, klinik bulgularla ilişkisi ve yaşla değişimleri pek çok araştırmacı tarafından araştırılarak, çeşitli çalışmalara konu olmuştur [5,6,8,11-15].
NF-1 hastalarında % 40-60 oranında öğrenme güçlüğü, dikkat eksikliği ve hiperaktivite, bilişsel bozukluk varlığı bildirilmektedir [2,16-18]. Bu bozuklukların MRG’deki NF-1’e özgü hiperintens lezyonların varlığı ile ilişkili olduğu iddia edilmektedir [9,15,19]. Ancak lezyonların yerleşiminin ve yaygınlığının nörobilişsel işlevlerle ilişkisi konusunda az sayıda çalışma bulunmakla birlikte bu konuda tam bir görüş birliğine varılamamıştır [17,20].
Bu çalışma, NF-1 hastalarının klinik (nörolojik) ve kraniyal MRG bulgularını incelemek, MRG lezyonlarının yaş ve davranış/bilişsel işlevlarla ilişkisini araştırmak amacıyla planlandı.
Bulgular
Çalışmaya alınan 31 hastanın (erkek/kız: 9/22) son muayene sırasındaki yaşları 3 ve 19 yaş (ortalama: 9,7 ± 4,6 yaş) arasında değişmekteydi. Hastaların altısında (%19,3) anne ve babaları arasında akrabalık vardı. On dokuz (%61,2) olgunun ailesinde (13’ü baba ve babanın ailesi, 6’sı anne ve annenin ailesi olmak üzere) NF-1 tespit edildi. Hastaların ağırlık ve boy persantilleri değerlendirildi (Tablo II). Hastaların tümünde sütlü kahve lekeler (“cafe-au-lait”) mevcut iken 18’inde (%58) aksiler çillenme tespit edildi. Aksiler çillenme tespit edilen hastaların yaş ortalaması 12,1 ± 3,6 yaştı. Nörofibrom ve/veya pleksiform nörofibrom 10 yaşın altındaki 16 hastanın ikisinde (%12,5), 10 yaşın üstündeki 15 hastanın 10’unda (%66,6) gözlendi. Skolyoz, kifoskolyoz, pektus karinatus, sfenoid kemik hiperplazisi, klavikula displazisi, psödoartroz gibi iskelet sistemi lezyonları 14 (%45,1) olguda bulunurken, 11 olguda (%35,4) gözde Lisch nodülleri tespit edildi. Lisch nodülü oranı sadece 6 yaşın altındaki 9 hasta değerlendirildiğinde %11,1 olarak daha düşük bulundu. Nöbet öyküsü alınan 4 olgunun birinde tek nöbet, diğerinde febril nöbet varken, geri kalan iki olgu epilepsi olarak değerlendirildi. Bu olguların nöbetleri selim seyirli idi. İkisi antiepileptik ilaç kullanmadığı halde 2 ve 3 yıldır nöbetsiz iken, diğer iki olguda tek antiepileptik ilaç tedavisi ile seyrek olan nöbetler kontrol altına alınmıştı. Altı olguda (%19,3) yineleyen baş ağrısı şikayetinin mevcut olduğu gözlemlendi. Hatta bu olgulardan birinde kliniğimize ilk başvuru şikayeti baş ağrısıydı ve bu nedenle yapılan inceleme sırasında NF-1 tanısı konmuştu.
Büyütmek İçin Tıklayın Tablo II: NF-1 hastalarının boy ve kilolarının persantillere göre Dağılımı
Altı yaşın altındaki 9 olguya Denver II testi uygulandığında, psikososyal, motor ve dil gelişimleri birer olguda sınırda veya hafif geri bulundu. Bir olguda kekemelik, bir olguda ise hiperaktivite ve dikkat dağınıklığı tespit edildi. Daha ayrıntılı incelemenin yapılabildiği 6 yaşın üzerinde ki 22 olgunun 11’inde davranış ve/veya bilişsel işlev bozukluğu tespit edildi (%50). Dört olguda IQ: 70 altında, 2 olguda ise 70-80 arasında bulundu. Tespit edilen diğer bozukluklar ise, öğrenme güçlüğü, hiperaktivite ve dikkat dağınıklığı bozukluğu idi.
Olguların MRG sırasındaki yaşları 1,5-18 yaş (ortalama 9,3 ± 4,4 yaş) arasında değişmekteydi. Hastaların 5’inde (%16,1) optik gliyom tespit edildi ve optik gliyomların tümü kontrast tutmaktaydı. Kraniyal MRG’deki NHL’lerin büyük çoğunluğunun (%74,1) bilateral simetrik olduğu ve Tablo III’de verildiği gibi en sık (%80,6) globus pallidusda yerleştiği gözlendi. Hastaların sadece 23’üne MRG sırasında kontrast madde verilmişti ve bu hastalara ait NHL’lerin hiç birinde kontrast tutulumu tespit edilmedi. NHL’lerin yaygınlığının yaşla ilişkisi araştırıldığında, lezyonların en yaygın 4-10 yaşlar arasında olduğu gözlemlenmekle birlikte, bu bulgu istatiksel olarak anlamlı bulunmadı (Tablo IV).
Altı yaşın üstündeki NF-1 hastalarında davranış/bilişsel işlev bozukluğunun kraniyal MRG’ deki NHL’lerin yaygınlığı ve yerleşimi ile ilişkisini araştırıldı. Davranış ve/veya bilişsel işlev bozukluğu olan NF-1 hastalarında (grup 1) toplam MRG puanı 6,73±3,95, yerleşim yeri sayısı 4,64±2,16 iken, davranış ve/veya bilişsel işlev bozukluğu olmayan NF-1 hastalarında (grup 2) toplam MRG puanı 6,91±3,33, lokalizasyon yeri sayısı 4,91±1,76 bulundu. Bu sonuçlar arasında istatistiksel bir farklılık tespit edilmedi (p> 0,05). Grupların kraniyal MRG’deki NHL yerleşimleri incelendiğinde, yine gruplar arasında herhangi bir farklılık gözlemlenmedi.
Tartışma
NF-1, cilt, nörolojik ve ortopedik bulgularla karakterize multisistemik genetik bir hastalıktır. Tanısı genellikle çocukluk çağında ve klinik bulguların değerlendirilmesiyle konur. Kliniğimizde uluslararası kabul edilen ölçütlere göre [1] NF-1 tanısı alan hastalarımızın ailelerinde NF-1 öyküsü baba ve babanın ailesinde daha yoğun olmakla birlikte, olguların % 62’sinde saptandı. Bu oran % 50 olarak bildirilen diğer çalışmaların sonuçlarından çok farklı değildi [6,23]. Daha önceki çalışmalarda NF-1’in erkeklerde daha sık olduğu [2], son yıllarda ise her iki cinste de eşit görüldüğü bildirilmektedir [23]. Oysa çalışmaya alınan hastalarımızın büyük çoğunluğunun (% 70,9) kız olduğu gözlemlendi. Bu durumun rastlantısal bir bulgu olduğu düşünüldü. Hastaların muayeneleri sırasında % 16 oranında tespit ettiğimiz boy kısalığı NF-1’e eşlik edebilen bulgulardan biri olup, NF-1 hastalarında büyüme ve puberte bozuklukları ayrı bir çalışma alanı oluşturmaktadır [24,25]. Ciltte gözlenen sütlü-kahverengi (cafe-au-lait) lekeler en erken ve sürekli bulgulardandır. Doğumda var olabilen bu lekeler daha sonra da ortaya çıkabilir. Yaşla büyüklükleri ve sayılarında artış gözlenir. Aksiller çillenme, periferik sinirlerden kaynaklanan nörofibromlar, pleksiform nörofibromlar diğer görülebilen cilt bulgularıdır. Nörofibromlar genellikle 10 yaşından sonra ve sıklıkla gövdede belirir, puberteden sonra sayıları artar. Pleksiform nörofibromlar ise sıklıkla yüz bölgesinde bulunur [3,26,27]. Bu çalışmada ki NF-1 hastalarının tümünde ciltte sütlü kahverengi lekeler, %58’inde aksiler çillenme, %38,7’sinde nörofibrom veya pleksiform nörofibrom tespit edildi. Aksiler çillenme görülen hastaların yaş ortalaması 12 yaş civarında olup, genel hasta yaş ortalamasından daha yüksekti. Benzer şekilde nörofibromlarında daha ileri yaşlarda görülme sıklığı artmakta, 10 yaşından sonra görülme oranı %66’ya çıkmaktaydı. Skolyoz, kifoskolyoz, klavikula displazisi, sfenoid kemik hipoplazisi, psödoartroz, pektus karinatus gibi iskelet sistemine ait sorunlar daha önce bildirilen bulgular olup, olguların %41,9’unda gözlendi [26-28].
En sık rastlanan göz bulgusu olan irisin pigmente hamartomları Lisch nodülleri olarak bilinmektedir ve sıklıkla 6 yaşın üstünde görülür [26,27]. NF-1’de Lisch nodüllerinin 6 yaşın altındaki hastaların %10’unda, 30 yaşın altındaki hastalarda %50’sinde, 60 yaşın altındaki hastaların ise %100’ünde görüldüğü bildirilmektedir [29]. Bu çalışma grubundaki NF- 1 hastaları değerlendirildiğinde Lisch nodülü oranı 6 yaş altında %11.1, 6-19 yaş arasında %42,8 olarak tespit edildi. Bir diğer göz bulgusu olan optik gliyom, NF-1’de en sık görülen (yaklaşık %15) merkezi sinir sistemi tümörüdür. Selim seyirli olan optik yolu tutan ve düşük dereceli astrositom olduğu kabul edilen bu tümörler nadiren maliniteye dönüşürler [2,26,30,31]. NF-1 hastalarımızın MRG’lerinde benzer çalışmalarla uyumlu olarak %16 oranında tümü kontrast tutan optik gliyom saptandı. Bu hastalar önerildiği gibi klinik ve görüntüleme açısından takibe alındı.
NF-1’li hastaların %40-60’ında bilişsel bozukluk veya okul performansının etkilendiği öğrenme güçlüğü görüldüğü bildirilmektedir [2]. Sağlıklı kardeşlerle yapılan çalışmalarda NF-1’li hastalarda IQ ortalamasının anlamlı olarak daha düşük olduğu, bu hastalarda multifokal bilişsel bozukluk ve öğrenme güçlüğü geliştiği gösterilmektedir [32]. Öğrenme güçlüğü ve davranış bozukluklarının nadir olmamasına karşın geri zekalılık ve epileptik nöbetler daha az sıklıkla görülmektedir [26]. Steen ve arkadaşları kendi NF-1 serilerinde % 11 oranında geri zekalılık (IQ: 70 altında) bildirmektedirler [4]. Daha ayrıntılı nöropsikololojik değerlendirmenin yapılabildiği 22 hastamızın %50’sinde bilişsel bozukluk ve/veya hiperaktivite dikkat dağınıklığı bozukluğunun eşlik edebildiği öğrenme güçlüğü/okul başarısızlığı tespit ettik. Bu olguların dördünde (%18,1) geri zekalılık, ikisinde (%9) sınırda zeka yeteneği mevcuttu. NF- 1’de artmış nöbet riski söz konusu olup, prevalansı %4,2- 7 arasında bildirilmektedir [33,34]. Tümü MRG’de lezyonu olan olgular olarak seçilen hastalarımızın dördünde (%12,9) (birer olguda tek nöbet ve febril nöbet, iki olguda epilepsi) selim seyirli (ilaçsız veya tek ilaçla kontrol altında) nöbet öyküsü mevcuttu. Bu nöbetlerin çoğu önceden bildirildiği gibi parsiyel nöbetler şeklindeydi (34). NF’1’in bir diğer nörolojik bulgusu olarak %30-47 arasında değişen oranlarda bildirilen baş ağrısı olgularımızın % 22,5’unda yineleyen baş ağrısı olarak tespit edildi [26,35,36].
NF-1’de nöro-radyolojik görüntüleme, hastalığın yaygınlığını tespit etmek, eşlik eden patolojileri saptamak ve komplikasyonların gelişmesini takip etmek için gerekli görülmektedir. Bu amaçla duyarlılığı ve özgüllüğü nedeniyle MRG tercih edilmektedir [6]. NF-1 hastalarının T2 ağırlıklı MRG’lerinde %43- 93 arasında değişen oranda hiperintens odaklar görülmekte olup [6,37-39], bu bulgu bazı araştırmacılara göre patognomonik kabul edilmektedir [6].
Çalışmamızda, NHL olarak isimlendirdiğimiz bu odakları pek çok araştırmacı hamartom, heterotopi veya displazi gibi selim lezyonlar olarak tanımlamıştır [5,7,40]. Daha farklı olarak gliyozis odakları, düşük dereceli tümör [12] veya otopsi örneğinin incelendiği bir çalışmada da miyelindeki vaküoler (spongiyotik) değişiklik olduğu iddia edilmektedir [41]. NHL’lerin geçici olduğu bu dismiyelinizan odakların yerini ergen ve erişkin dönemde daha normal miyelin dokusunun alacağı bildirilmektedir [12]. Nitekim NHL’lere 20 yaşından sonra çok daha nadir rastlanmaktadır. Bir çalışmada, NHL’lerin 4 yaşın altında daha az olduğu, 4-10 yaş arasında gelişerek maksimal sayı ve hacime ulaştığı, daha sonra ise hacim ve sayısında azalma gösterdiği bildirilmektedir [6]. Bu çalışmada yer alan NF-1 hastalarımızın MRG’lerinde NHL’ler erken dönemlerden itibaren bilindiği gibi en sık bazal gangliya beyin sapı ve serebellumda yer almaktaydı [12,39]. Bilateral globus pallidus tutulumu önceki yayınlarda da [6,44] olduğu gibi en sık tutulum şekliydi. NHL’lerin yaygınlığının yaş dağılımı ile ilişkisine baktığımızda, bizim olgularımızda da 4-10 yaş arası en yoğun ve yaygın olarak NHL’lerin görüldüğü dönem olmakla birlikte, bu bulgu istatiksel olarak anlamlı bulunmadı. Çok yaygın NHL tutulumu olan olgularımızda 10 yaşından sonra da bulguların benzer şiddette devam ettiğini gözlemlendi (Resim 1). Diğer taraftan daha hafif tutulumu olan 7 yaşındaki bir olguya ait “flair” MRG örnekleri Resim 2’de verilmektedir. NHL’ler ayni zamanda “flair” kesitlerde de hiperintens olarak izlenmektedir.
Bu çalışmada yaş değişimleri her hasta özelinde incelenmedi. Ancak MRG takibi yapılan olgularda, her olgu için MRG bulguları değerlendirildiğinde, takibi olan olgularda ileri yaşlarda NHL yaygınlığında azalma görülmekteydi. Hastalarımızın tümü 20 yaş altı olduğundan ve her hastada standart MRG takibi yapılmadığından bu konu daha ayrıntılı incelenemedi. Pediatrik Amerikan Akademinin genetik komitesi asemptomatik NF-1’li çocuklarda MRG takibi önermemesine rağmen [42], bazı araştırmacılar, nadirde olsa malinite riski olması nedeniyle fazla sayıdaki NHL ve atipik NHL saptanan özellikle 7-12 yaş arasındaki çocuklarda MRG takibini öngörmektedirler [6]. Bir grup araştırmacıda malinite riskini değerlendirebilmek için her MRG’de kontrast madde verilmesini savunmaktadır [43]. Hastalarımızın MRG sırasında ancak 23’üne kontrast madde verilmişti ve hiç birinde kontrast tutulumu saptanmadı. Ayrıca takibi olan tümü asemptomatik olgularımızın NHL’lerinde atipik bir bulgu ve değişiklik gözlemlenmediğinden maliniteye dönüşüm düşünülmedi.
Son yıllarda, T2 ağırlıklı MRG’de görülen NHL’ler ile NF- 1’in nörolojik bulgularından olan davranış ve bilişsel işlev bozuklukları arasında ilişki olduğu bildirilmekte ve NHL varlığı, NHL’lerin sayısı ve yerleşiminin bu bozukluklar üzerine etkisi çeşitli çalışmalarla araştırılmaktadır [4,9,14,15,17,18,20,32,45]. MRG’lerinde NHL olan ve olmayan NF-1 hastalarının veya NHL’si olan NF-1 hastalarının sağlıklı kardeşleriyle karşılaştırıldığı çalışmalarda, NHL si olan NF- 1 hastalarında daha düşük IQ seviyesi ve daha sık öğrenme güçlüğü sorunu olduğu rapor edilmektedir [9,15,32,45]. Ancak bunun aksi olarak NF-1’de NHL varlığının bilişsel işlev üzerine hiçbir etkisinin olmadığı da bildirilmektedir [4,14,18]. NHL varlığının etkileri konusunda tartışmalar varken, bir grup araştırmacı NHL yerleşim sayısının ve hacminin bilişsel işlev bozuklukları üzerine etkisi olduğunu iddia etmektedir [18,32]. Diğer taraftan, lokalizasyon yeri ile ilişkili olduğunu söyleyen bir çalışmada, NF-1 hastalarının nöropsikolojik tablolarıyla NHL varlığının, sayısının hiçbir ilişkisinin olmadığı, sadece NHL’nin talamusta yerleşmiş olmasının ilişkili olduğu bildirilmektedir [17]. Daha yeni benzer bir çalışmada ise, talamus, globus pallidus, orta serebellar pedinkül yerleşimlerinin lateralizasyonda önemli bir değişken olacak şekilde bilişsel işlev ile ilişkisi vurgulanmaktadır [20]. NF-1’de nöropsikolojik tablo ve NHL ilişkisi konusunda varolan çalışmalarda bir görüş birliği bulunmamaktadır. Çalışmamızda 6 -19 yaş arasında 22 NF-1 hastasında nöropsikolojik değerlendirme yapıldı ve davranış/bilişsel işlev bozukluğu tespit edilen 11 hasta ile tespit edilmeyen 11 hasta T2 ağırlıklı MRG’de ki NHL özellikleri yönünden karşılaştırıldı. NF-1 hastalarımızda davranış/bilişsel işlev bozukluğunun NHL’lerin yerleşim sayısı, yaygınlığı ve tuttuğu bölge ile ilişkisi tespit edilmedi. Lezyonların yaygınlık derecesi bir diğer deyişle MRG deki tutulumun ciddiyetini saptayabilmek için gereç ve yöntem bölümünde bahsettiğimiz gibi bir puanlama sistemi kullandık. Bu toplam puanlar bilişsel işlev bozukluğu olan ve olmayan her iki grupta birbirine çok yakın, yine yerleşim sayıları hemen hemen birbirine eşit bulundu.
Sonuç olarak, çalışmamızın bulguları NF-1’li hastaların nörolojik bulgu ve komplikasyonlar yönünden yakından takip edilmesi gerektiğini vurgulamaktadır. Özellikle bilişsel işlev bozuklukları, öğrenme güçlüğü, dikkat eksikliği ve hiperaktivite NF-1 hasta grubunda sık olarak görülebildiğinden, bu hastaların nöropsikolojik değerlendirilmeleri dikkatle yapılmalı ve hastalar eğitimleri konusunda erken dönemden itibaren yönlendirilmelidirler. Çalışmamızda, NF-1 hastalarının nörobilişsel tablosu ile kraniyal MRG’deki NHL’lerin yerleşimleri ve yaygınlığı arasında herhangi bir ilişki tespit edilmemiştir. Bu bulgu, daha önceki çalışmalardaki tam bir görüş birliğine varılamaması ile birlikte değerlendirildiğinde, NF-1 hastalarında nöropsikolojik tabloyu etkileyen başka değişkenlerin de varlığını düşündürmektedir
http://dergi.turkpediatrikurumu.org
