Rıza MADAZLI, Mahmut ÖNCÜL, Mustafa ALBAYRAK, Seyfettin ULUDAĞ, Esat EŞKAZAN, Vildan OCAK
Background and Design.- Epilepsy is the most frequent neurologocical disorder after migraine during pregnancy. In this report, we aimed to determine the situation of epilepsy and pregnancy patients and share our clinical experiences in our country that prepregnancy consultation is insufficient.
44 epilepsy and pregnancy patients, whose gestational surveys were made at Cerrahpaşa Faculty of Medicine Department of Obstetric and Gynecology, were involved. The cases were evaluated by demographic characteristics like age, parity, gravida as well as how many years they had epilepsy, the last time of their seizure and the epileptic drugs they used before pregnancy.
Results.- The mean delivery week was 39±0.7 weeks, and birth weight was 3291±474g. The mean epilepsy period was 11.7±9 years and epilepsy type was grand mal in 79.6%, petit mal in 4.5%, partial epilepsy in 15.9%. It was found that 24 of the 44 (54.5%) epilepsy and pregnancy patient had seizure during their follow-up. The seizures were more often seen during first 12 weeks and the patients that stopped taking antiepileptic drug treatment. 9 of the 11 patients (81.8%) that discontinued receiving drugs had an epileptic seizure. It was seen that only 22 epileptic pregnant patient had prepregnancy consultation.
Conclusion.- The major goal in the follow-up of pregnancy and epilepsy patients should be taking seizures under control with minimum drugs. It can be possible to obtain good outcome almost like general population with appropriate approach and follow-up strategies.
Madazlı R, Öncül M, Albayrak M, Uludağ S, Ocak V, Eşkazan E. Pregnancy and epilepsy: Evaluation of 44 patients. Cerrahpaşa J Med 2004; 35: 126-130.
pilepsi tanı ve tedavisindeki ilerleme-ler, epilepsili kadınların pek çoğu-nun normal bir hayat sürmesine ve gebe kalmasına olanak sağlamıştır. Günümüzde epilepsi migrenden sonra gebelik-te en sık karşılaşılan nörolojik hastalıktır. Ge-niş epidemiolojik çalışmalar epilepsi prevelan-sının 6.8/1000 oranında bulunduğunu ve gebe-liklerin % 0.3 ile %0.5’nin epilepsi ile birlikte olduğunu göstermektedir.1 Epileptik gebeler, kullandıkları antiepileptik ilaçların (AEİ) fetus üzerine olan olası olumsuz etkileri, konvülzi-yon sıklıklarının artabileceği ve epilepsi dahil çocuklarında oluşabilecek olumsuzluklar açı-sından endişe duymaktadır. Bu endişelerinde de haklı oldukları konular mevcuttur. Antiepi-leptik ilaçların konjenital malformasyon riskini arttırdığı bilinmektedir.2,3 Buna karşılık gebe-likte oluşan konvülziyonların da anne ve fetus açısından riskler taşıdığı da bir gerçektir.4 Epi-lepsi ve gebelik olgularında düşük, ölü doğum, erken doğum, intrauterin gelişme geriliği ve yenidoğanda uzun dönemde mental ve psiko-motor retardasyon risklerinde artış olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur.5-7 Dolayısıyla, epilepsi ve gebelik kendine özgü riskler taşı-yan, anne ve fetus açısından olumlu sonuçların elde edilebilmesi için uygun yaklaşım, bilgi bi-rikimi ve ekip çalışması gerektiren bir durum-dur.
Epileptik kadınlarda gebelik açısından o-lumlu sonuçların elde edilebilmesi için en önde gelen koşul, gebeliğin planlanarak yapılması-dır. Planlı gebelik, gebelik öncesi danışmaya olanak sağlar. Gebelik öncesi danışma da, anti-epileptik ilaçların düzenlenmesine, fetal mal-formasyonlar ve özellikle nöral tüp defektleri açısından folik asit proflaksisine, gebeliğin epi-lepsi ve epilepsinin gebelik üzerine etkilerinin aileye anlatılmasına olanak sağlar.
*Anahtar Kelimeler: Gebelik, Epilepsi; Key Words: Pregnancy, Epilepsy; Alındığı Tarih: 6 Aralık 2004; Prof. Dr. Rıza Madazlı, Dr. Mahmut Öncül, Dr. Mustafa Albayrak, Prof. Dr. Seyfettin Uludağ, Prof. Dr. Vildan Ocak: İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, İstanbul; Prof. Dr. Esat Eşkazan: İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, İstanbul; Yazışma Adresi (Address): Prof. Dr. Rıza Madazlı, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, 34303,
Temmuz-Eylül 2004 GEBELİK VE EPİLEPSİ; MADAZLI VE ARK.
127
Çalışmamızda, gebelik öncesi danışmanın yetersiz olduğu ülkemizde epilepsi ve gebelik olgularının mevcut durumunu ve klinik dene-yimlerimizi sunmayı amaçladık. Ayrıca, bu ko-nuyla ilgili tartışmalı konuları verilerimize da-yanarak irdelemeyi ve epilepsi ve gebelik olgu-larına uygun yaklaşımı güncel bilgiler ışığı al-tında derlemeyi hedefledik.
YÖNTEM VE GEREÇLER
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı’nda gebelik takipleri yapılan 44 epilepsi ve gebelik olgusu irdelendi. Olguların epilepsi tanıları fakültemiz veya di-ğer sağlık kurumlarında çalışan uzman hekim-ler tarafından konulmuştu. Epilepsi tanıları bu konuda uzman hekimler tarafından konulma-yan veya uzun yıllar önce şüpheli epilepsi atağı hikayesi olan hastalar çalışma dışı bırakıldı.
Hastaların yaş, gravida, parite gibi demog-rafik özellikleri yanı sıra epilepsi türleri, kaç yıldır epilepsi hastası oldukları, gebelik öncesi en son ataklarının zamanı, gebelikten önce kul-landıkları antiepileptik ilaçlar ve gebelik önce-si epilepsilerinin durumları değerlendirildi. Ge-belik öncesi danışma yapılıp yapılmadığı, folik asit proflaksisi mevcudiyeti ve gebe kaldıkla-rında AEİ bırakımı sorgulandı. Ayrıca gebelik süresince AEİ ilaç değişimi ve gebelikte atak geçirip geçirmediği değerlendirildi. Fetal mal-formasyonlar, abortus, erken doğum, intraute-rin gelişme geriliği, ante ve erken neonatal ölüm ve erken neonatal problemler irdelendi. Erken doğum 35 haftadan önceki doğumlar ve intrauterin gelişme geriliği ise doğum haftasına göre %10 persantilin altındaki doğumlar olarak tanımlandı. Olguların doğum şekli, doğum haftaları, doğum kiloları ve 5. dakika Apgar skorları da değerlendirmeye alındı.
BULGULAR
Olguların klinik özellikleri Tablo 1’de gös-terildi. Olguların ortalama doğum haftası 39± 0.7 hafta, ortalama doğum kilosu 3291±474 gram olarak saptandı. Intrauterin gelişme geri-liğine rastlanmadı ve 35. gebelik haftasından önce erken doğum oranı %4.5 olarak belirlen-di. Erken doğum yapan olgulardan (26 ve 33. gebelik haftaları) 26. gebelik haftasında doğanı ilk 24 saat içinde respiratuar distres sendro-mundan kaybedildi. Yenidoğanların hiçbirinde majör veya minör anomali saptanmadı.
Tablo 1. Olguların klinik özellikleri
N
44
Yaş (ort±sd)
26.5±7.7
Parite (ort±sd)
0.4±0.6
Epilepsi süre (yıl, ort±sd)
11.7±9.0
Doğum hafta (ort±sd)
39±0.7
Doğum kilo (gram, ort±sd)
3291±474
Intrauterin gelişme geriliği
(n, %)
-
Erken doğum
(<35 gebelik haftası) (n, %)
2 (4.5)
Perinatal mortalite (n, %)
1 (22)
Gebelerin ortalama epilepsi süresi 11.7±9 yıl (en az 1, en çok 33 yıl) olarak saptandı. Epilepsi tipi, olguların %79.6’sında (35/44) grand mal, % 4.5’inde (2/44) petit mal ve % 15.9’unda (7/44) parsiyel epilepsi olarak belir-lendi. Gebe kalmadan önceki en son epilepsi atağının, olguların %47.7’sinde (21/44) gebe-lik öncesi bir yıl içinde, %31.8’inde (14/44) 1 ile 5 yıl arasında ve %20.5’inde (9/44) 5 yıldan daha uzun süre önce olduğu gözlendi.
Gebelik öncesi kullanılan AEI dağılımı Tablo 2’de özetlendi. Olguların %75’inde (33/ 44) monoterapi, %25’inde (11/44) ise politera-pi uygulandığı belirlendi. Epileptik gebelerin 11’inin (%25) gebe kalmadan önceki 6 ay için-de veya gebe kaldığını anlayınca kullandığı AEİ tedavisini bıraktığı saptandı. Antiepileptik ilaç tedavisini kesen 11 olgunun 9’unun (% 81.8) gebeliklerinde epileptik atak geçirdiği belirlendi. Gebeliklerinde AEI tedavisini bıra-kan olguların hepsinde nörolojik konsültasyon sonrası tekrar antiepileptik ilaç tedavisine baş-landı. Gebelik öncesi iki antiepileptik ilaç ile politerapi uygulanılan gebelerden 5’inde gebe-lik sırasında antiepileptik ilaç tedavisinde deği-şiklik yapılarak monoterapiye geçildiği ve bu
CERRAHPAŞA TIP DERGİSİ Cilt (Sayı) 35 (3)
128
gebelerden 2’sinde de (%40) epilepsi atağı ge-liştiği belirlendi.
Tablo 2. Gebelik öncesi kullanılan AEİ dağılımı
İlaç
N
%
Karbamazepin
21
47.5
Valproat sodyum
10
22.7
Barbexaclone
1
2.3
Lamotrigine
1
2.3
Karbamazepin+Valproat sodyum
4
9.1
Valproat sodyum+Barbexaclone
2
4.6
Fenitoin sodyum+Barbexaclone
2
4.6
Karbamazepin+Vigabatrin
1
2.3
Karbamazepin+Barbexaclone
1
2.3
Valproat sodyum+Fenitoin sodyum
1
2.3
Tablo 3. Gebelikleri süresince atak geçiren olguların özellikleri
Atak geçirme gebelik haftası
n/N
%
<12 hafta
14/24
58.3
13-24 hafta
8/24
33.3
>24 hafta
2/24
8.4
Atak sayısı
n/N
%
1
19/24
79.1
2
3/24
12.5
3 ve üzeri
2/24
8.4
AEI tedavisi
N
n
%
Bırakanlar
11
9
81.8
Değişiklik
5
2
40
Altında
28
13
46.4
Çalışma grubunu oluşturan 44 gebelik ve epilepsi olgusunun 24’ünün (%54.5) takipleri sırasında epileptik atak geçirdikleri gözlendi. Gebelikleri süresince atak geçiren olguların özellikleri Tablo 3’te özetlendi. Atakların en sık ilk 12 hafta içinde ve AEI tedavisini kesen gebelerde geliştiği saptandı.
Serimizdeki epileptik gebelerin 22’sinin (% 50) gebe kalmadan önce danışma aldığı saptan-dı. Gebelik öncesi danışma alan epileptik ka-dınların tamamına gebe kalmadan önce folik asit proflaksisine başlandığı ve gebelik sürele-rince AEİ tedavilerini kesmedikleri belirlendi. Gebelik öncesi danışma almayan olguların ise %50’sinin (11/22) gebe kalınca ilaç tedavileri-ni bıraktıkları gözlendi.
Takip ettiğimiz olguların hiçbirinde erken postpartum dönemde epileptik atak gözlenme-miştir.
TARTIŞMA
Epilepsi ve gebelik olgularının çok önemli bir kısmı (%90’dan fazla) sorunsuz sonuçlan-maktadır.5 Takip ettiğimiz gebelik ve epilepsi olgularının da perinatal sonuçlarına baktığı-mızda genel populasyon ile benzer bulgular saptanmıştır. Ancak, epilepsi ve gebelik olgu-larında fetal kayıp, konjenital malformasyon ve psikomotor gelişim bozukluğu oranlarının ge-nel populasyona kıyasla arttığı bilinen bir ger-çektir.5,6,8 Epilepsi olgularında düşük ve erken doğuma bağlı fetal kayıp oranları 3 ile 5 kat daha yüksek bildirilmektedir.5 Major konjeni-tal malformasyonlar (kalp, orofasiyel defektler, nöral tüp defekti, intestinal atrezi ve ürogenital anomaliler) yaklaşık 2, minor anomaliler ise 3 kat daha yüksektir.1-3,9 Bazı çalışmalarda epi-leptik anne çocuklarının psikomotor ve zeka gelişimlerinin kontrol olgulara kıyasla az da ol-sa daha geri olduğu ortaya konmuştur.7 Konje-nital malformasyonlara yol açabilecek etkenler olarak, AEİ’lar, epileptik ataklar ve maternal genler (epilepsiye de neden olabilen) üzerinde durulmaktadır. Bahsedilen faktörler içinde malformasyonlar ile ilişkisi en açık şekilde or-taya konulanı antiepileptik ilaç kullanımıdır.5 Kullanılan klasik AEİ’ler (karbamezapin, feno-barbital, fenitoin, primadon, valproat) fetusa etkileri açısından D kategorisinde olup, fetusa terotojenik etkili oldukları kabul edilen ancak faydaları zararlarından fazla olduğundan gebe-likte kullanılabilen ilaçlardır.10 Konjenital mal-formasyon riski kullanılan antiepileptik ilaç sa-
Temmuz-Eylül 2004 GEBELİK VE EPİLEPSİ; MADAZLI VE ARK.
129
yısı (politerapi ve monoterapi) ve dozundaki artış ile orantılı olarak da artmaktadır.11 Takip ettiğimiz olgularda major anomali gözlemedik. Ancak büyük serilerde AEİ ile konjenital ano-maliler arasındaki ilişki çok net olarak ortaya konulduğundan, anomali saptanmamasının ol-gu sayımızdaki azlıktan kaynaklandığını dü-şünmekteyiz.
Gebelikte epileptik atak sıklığının %48-57 olguda değişmediği, %25-33’ünde arttığı, %9-22’sinde ise azalma gösterdiği bildirilmekte-dir.12 Çalışma grubumuzu oluşturan 44 gebelik ve epilepsi olgusunun %55’inin takipleri sıra-sında epileptik atak geçirdikleri gözlendi. Atak sıklığı üzerine etkili faktörlerden biri hormonal değişikliklerdir. Östrojen ve progesteron hor-monlarındaki artış ve oynamalar epileptik atak-ların oluşumuna ve sıklığına etki etmektedir.13 AEİ seviyelerinin plazma hacminin, hepatik ve renal kan akımının artması ve plazma protein-lerinin azalmasına bağlı olarak değişikliklere uğraması da epileptik atak sıklıkları üzerine et-kili olmaktadır. Epileptik atakların artmasında etkili belki de en önemli faktör gebelikte ilaç kullanımının bırakılmasıdır. Anne adayları özellikle gebeliğin ilk 3 ayında kullanılacak ilaçların çocukları üzerine olabilecek olumsuz etkilerini önleyebilmek için AEI kullanımını bırakmaktadır. Çalışma grubumuzdaki gebele-rin %25’nin gebe kalınca AEI kullanımını bı-raktıkları ve bunların %82’sinin de atak geçir-diği saptanmıştır. Nispeten takipli ve prekon-sepsiyonel danışmanın olduğu grubumuzda da-hi ¼ oranında ilaç bırakımı, ülkemiz genelinde bu oranın daha da yüksek olabileceğini düşün-dürmektedir.
Prekonsepsiyonel danışma epilepsi ve gebe-lik olgularının takibinde en önemli aşamadır. Prekonsepsiyonel danışmanın olabilmesi için gebeliklerin planlı olması gerekir. Dolayısıyla, epileptik bir kadının gebeliği mutlaka planlı ol-malı ve gebe kalmadan önce doktoruna başvur-malıdır. Prekonsepsiyonel danışma ile gebeliği planlayan çiftlerin konu ile ilgili soruları ce-vaplandırılıp kaygıları giderilir. Gebelikte ilaç kullanımının gerekliliği vurgulanır. AEİ dozla-rı düzenlenir, mümkünse tek ilaç ve en az mik-tardaki doza inilinir. AEİ’ler üzerindeki oyna-malar gebe kalmadan önce yapılmalıdır.14 Ge-be kalındıktan sonra ilaç miktarları ve sayısı ile oynanmamalıdır. Çalışma grubumuzda da ge-beliğinde antiepileptik ilaçlar üzerinde değişik-lik yapılan olguların %40’ında epileptik atak geliştiği gözlenmiştir. Prekonsepsiyonel danış-manın bir diğer yararı da folik asit proflaksisi-ne olanak sağlamasıdır. Prekonsepsiyonel 4 mg folik asit kullanımın nöral tüp defekti oluşumu-nu %50 oranında azalttığı bildirilmektedir.15 Ancak bu etkisini gösterebilmesi için folik asi-tin gebeliğin 3 ile 8. haftalarında kullanılması gerekmektedir. Gebeliğin 3. haftası adet röta-rından önce olduğundan, gebe kalmayı planla-yan epileptik kadınlar gebeliği planladıkları ay folik asit kullanımına başlamalıdır. Olguların serum folat düzeyi ölçümü yapılmamıştır fakat literatürde önerilen dozda folik asit profilaksi-si, prekonsepsiyonel danışma alan gebelerin % 50’sine başlanmıştır. Çalışmamızda prekon-sepsiyonel danışmanın önemi de ortaya kon-muştur. Serimizdeki epileptik gebelerin %50’-sinin gebe kalmadan önce danışma aldığı ve prekonsepsiyonel danışma alan gebelerin ta-mamının folik asit proflaksisine başlayarak gebelikleri süresince de AEİ tedavilerini kes-medikleri gözlendi.
Epilepsi ve gebelik olgularının takibinde ana hedef mümkün olan en düşük ilaç miktarı ile epileptik atakların iyi kontrolüdür. Bu ama-ca ulaşabilmek için gebelik öncesi etkin ilaç dozu belirlenerek gebe kalınması sağlanmalı-dır. Ataklara yol açabilecek uykusuzluk, stres gibi faktörler giderilmeye çalışılmalı ve AEİ kullanımına gebeliklerinde de devam etmeleri sağlanmalıdır. Prekonsepsiyonel danışma ile gebeliği planladıkları ay günde 4-5 mg folik asit proflaksisine başlanmalıdır. Gebeliklerinin takibinde de özellikle konjenital anomamiler açısından dikkatli takip edilmeli ve bu konuda deneyimli kişiler tarafından özellikle 12-13 ve 18-22. gebelik haftaları arasında ultrasonografi ile değerlendirilmelidir. Doğum eylemi epilep-tik atak oluşumu açısından özellikle riskli bir dönem olup atak geçirme olasılığı yaklaşık 9 kat artmaktadır.16 Dolayısıyla doğum eylemi sırasında da dikkatli davranılmalı ve gebeleri mümkün olduğunca stres, uykusuzluk ve açlık-tan uzak tutmaya çalışılmalıdır.
CERRAHPAŞA TIP DERGİSİ Cilt (Sayı) 35 (3)
130
Sonuç olarak, gebelik ve epilepsi olguları kendine özgü riskler içeren gebeliklerdir. Bu olguların takibi bu konuda deneyimli obstetris-yen ve nörolog tarafından iyi bir ekip çalışması gerektirmektedir. Uygun yaklaşım ve takip ile hemen hemen genel populasyona benzer olum-lu sonuçlar elde etmek mümkün olabilmekte-dir.
ÖZET
Epilepsi migrenden sonra gebelikte en sık karşılaşılan nörolojik hastalıktır. Çalışmamızda Cerrahpaşa tıp fakültesi kadın hastalıkları ve doğum anabilim dalında gebelik takipleri yapı-lan 44 epilepsi ve gebelik olgusu irdelendi. Ol-guların ortalama doğum haftası 39±0.7 hafta, ortalama doğum kilosu 3291±474 gram olarak saptandı. İntrauterin gelişme geriliğine rastlan-madı. Gebelerin ortalama epilepsi süresi 11.7± 9 yıl, epilepsi tipi %79.6’sında (35/44) grand mal, %4.5’inde (2/44) petit mal ve %15.9’unda (7/44) parsiyel epilepsi olarak belirlendi. Çalış-ma grubunu oluşturan 44 gebelik ve epilepsi olgusunun 24’ünün (%54.5) takipleri sırasında epileptik atak geçirdikleri gözlendi. Epileptik atakların en sık ilk 12 hafta içerisinde ve AEİ tedavisini kesen gebelerde geliştiği saptandı. Gebe kalmadan önceki 6 ay içerisinde veya ge-be kaldığını anlayınca kullandığı AEİ tedavisi-ni kesen 11 olgunun 9’unun (81.8) gebelikle-rinde epileptik atak geçirdiği belirlendi. Epi-leptik gebelerin 22’sinin (%50) gebe kalmadan önce danışma aldığı saptandı. Epilepsi ve ge-belik olgularının takibinde ana hedef mümkün olan en düşük ilaç miktarı ile epileptik atak-ların iyi kontrolüdür. Uygun yaklaşım ve takip ile hemen hemen genel popülasyona benzer o-lumlu sonuçlar elde etmek mümkün olabilmek-tedir.
1. Richmond JR, Krishnamoorthy P, Andermann E, Benjamin A. Epilepsy and pregnancy : An obstetric perspective. Am J Obstet and Gynecol 2004; 190: 371
2. Dravet C, Julian C, Legras C, et al. Epilepsy, antiepileptic drugs, and malformations in children of women with epilepsy: a French prospective cohort study. Neurology. 1992; 42(4 suppl 5): S75-S82.
3. Samrén EB, van Duijn CM, Christiaens GC, et al. Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in the offspring. Ann Neurol. 1999; 46: 739-746.
4. Crawford P. CPD Education and self-assessment. Epilepsy and pregnancy. Seizure. 2001; 10: 212-219.
5. Morrell MJ. Reproductive and metabolic disorders in women with epilepsy. Epilepsia. 2003; 44 (Sup 4): 11-20.
6. Gaily E, Kantola-Sorsa E, Granstrom ML. Intelligence of children of epileptic mothers. J Pediatr. 1988; 113: 677-684.
7. Wide K, Winbladh B, Tomson T, et al. Psychomotor development and minor anomalies in children exposed to antiepileptic drugs in utero: a prospective population-based study. Dev Med Child Neurol. 2000; 42: 87-92.
8. Steegers-Theunissen RP, Renier WO, Borm GF, et al. Factors influencing the risk of abnormal pregnancy outcome in epileptic women: a multicentre prospective study. Epilepsy Res. 1994; 18: 261-269.
9. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med. 2001; 344: 1132-1138.
10. Karceski S, Morrell M, Carpenter D. The expert consensus guidelines series: treatment of epilepsy. Epilepsy Behav. 2001; 2: 1-50.
11. Mawer G, Clayton-Smith J, Coyle H, et al. Outcome of pregnancy in women attending an outpatient epilepsy clinic: adverse features associated with higher doses of sodium valproate. Seizure. 2002; 11: 512-518.
12. Sabers A, aRogvi-Hansen B, Dam M, et al. Pregnancy and epilepsy: a retrospective study of 151 pregnancies. Acta Neurol Scand. 1998; 97: 164-170.
13. Morrell MJ. Epilepsy in women: the science of why it is special. Neurology. 1999; 53(4 suppl 1): S42-S48.
14. Delgado-Escueta AV, Janz D. Consensus guidelines: Preconception counseling, management, and care of the pregnant woman with epilepsy. Neurology 1992; 42: 149-155
15. Anonymous From the Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for use of folic acid to reduce number of spina bifida cases and other neural tube defects. JAMA 1993; 269: 1233-8.
16. Bardy AH. Incidence of seizures during pregnancy, labor and puerperium in epileptic women: a prospective study. Acta Neurol Scand. 1987; 75: 356-360.
kaynak:http://www.ctf.edu.tr/dergi/online/2004v35/s3/a4.pdf
