Epilepsi ve Ben

Epilepsiler bir çok diğer sık hastalık gibi kompleks bir kalıtım gösterirler ve moleküler genetik çalışmalar bu durumda güçtür. Özelllikle otomozomal dominant geçiş gösteren bazı epilepsilerin genetik temelleri son yıllarda bulunmuştur. Bu güne dek bulunan idyopatik epilepsi genlerinin 4�üde iyon kanallarının subünitelerini kodlamaktadırlar. Bu iyon kanalları ligand kapılı ya da voltaj kapılıdırlar. Yani idyopatik epilepsileri bugün için ailesel kanalopatiler olarak düşünmek olası görünmektedir.

Epilepside genetik eğilimin önem taşıdığı uzun yıllardır bilinmektedir. Tüm epilepsilerin %40-60'ının etyolojisinde genetik faktörler vurgulanmaktadır. Özellikle idyopatik epilepsi sendromlarında aile öyküsünün pozitif yüklülüğü semptomatik epilepsilere oranla daha belirgindir. Genel olarak toplumdaki epilepsi prevalansı % 0.5 iken idyopatik absans nöbetleri olan anne veya babanın çocuğunda epilepsi olasılığı % 9 oranında bildirilmiştir. Epileptik olguların akrabalarında epilepsi olasılığının artması yanısıra, % 50'ye varan oranlarda EEG anomalisi varlığı da bildirilmektedir.

Epilepside genetik araştırmalar son yıllarda bu konuyla ilgilenen bilim adamlarının gözde uğraşı olmuştur. Fare deneyleri ve insanda yapılan çalışmalar ile epilepsilerin moleküler genetiği konusunda ilerlemeler kaydedilmektedir. Birçok hastalıkta olduğu gibi epilepside de tanı, tedavi, prenatal tanı ve genetik danışmanlık önem taşımaktadır.

İnsan epilepsilerinin genetik temellerinin araştırılmasında şu basamaklar söz konusudur:

* İlk önce araştırılan klinik sendromun net olarak belirlenmesi ve uygun ailelerden DNA örneklerinin toplanması gerekmektedir. Başarılı sonuç elde edebilmek için çok sayıda etkilenmiş bireyi içeren büyük birkaç aile ya da küçük ama homojen çok sayıda ailelerin aile ağaçları (pedigri) belirlenmelidir. Bu klinik çalışmalarla kalıtım tipi belirlenmeye çalışılır.
* Bu materyal üzerinde "linkage analizi" denen yöntemle araştırma yapılır. Bu çalışmanın sonucunda araştırılan genin yaklaşık yerleşimi belirlenmeye çalışılır. Haploid insan genomunda yaklaşık 3000 megabaz DNA yer alır ve "linkage analiz" çalışmasının sonucunda ilgi alanı yaklaşık 10-15 megabaza indirgenir. Buna rağmen bu bölgede yüzlerce gen yer almaktadır.
* "Positional cloning" ya da "positional candidate" yöntemleriyle ilgili bölge içindeki hatalı gen saptanır, mutasyonlar belirlenir.

Epileptik nöbetlerin fenotipin yalnızca bir parçasını oluşturduğu, ek olarak bir çok nörolojik bulgu saptanan ve seyrek görülen çok sayıda klinik tablo içinden bazılarının basit (Mendeliyen ) geçiş gösterdiği ve genleri saptanabilmiştir. Bunların başlıca örnekleri progressif miyoklonik epilepsilerin ana nedenleri arasında yer alan Unverricht-Lundborg hastalığı (sistatin B geninde mutasyonlar) ve Lafora cismi hastalığı (tirozinfosfataz mutasyonları) olarak verilebilir. Bir diğer ilginç grupta; ailesel subkortikal band heterotopisi (doublecortin mutasyonları) ve ailesel periventriküler heterotopi (filamin 1 mutasyonları) gibi çeşitli gelişimsel kortikal malformasyonun yer aldığı gruptur.

Basit (Mendelien) kalıtım paterninin rol oynadığı idiyopatik epilepsilerden olan otosomal noktürnal frontal lob epilepsisi (ilk bulunan gen 1995), benign ailesel yenidoğan konvülziyonları (ilk başarılı "linkage" 1989) ve febril nöbet artı jeneralize epilepsinin gen mutasyonları saptanmıştır.

Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi yeni genetik araştırmalarla ortaya konan kalıtsal parsiyel epilepsi sendromları için prototipik bir örnektir. Erken çocukluktan erişkinliğe dek hemen her dönemde görülebilir, en sık 10 yaş civarında başlar. Nöbetler hemen tümüyle uykuda görülür. Avustralya�da yapılan bir çalışma ile sorumlu genin nöronal asetilkolin reseptörünün alfa-4 subünitesini kodladığı anlaşılmıştır.

Bu gelişmelere karşın kompleks kalıtım paterninin rol oynadığı düşünülen ve geniş bir grubu oluşturan idyopatik jeneralize epilepsilerin ancak bazılarında gen lokalizasyonları saptanabilmiştir. Bununla birlikte aynı hastalık için farklı gen lokalizasyonlarının bildirilmesi tartışmalara yol açmaktadır.

Aynı aile bireylerinde farklı idyopatik epileptik sendromun birlikte bulunduğu gözlenmekte, bu nedenle ortak etyopatogenezde iyon kanal patolojilerinin rol oynadığı düşünülmektedir.

İdyopatik jeneralize epilepsili hastalarda hastalığın başlangıcı, seyri, tedaviye yanıtı, süresi gibi özellikler sendromun tek bir alt tipinde dahi önemli farklılıklar gösterebilmektedir. Örneğin juvenil miyoklonik epilepside hastaların belli bir kısmının(1/3) ışığa duyarlı olduğu bilinmektedir. Öyleyse aynı alt gruptaki klinik değişkenlikleri açıklayabilecek genetik farklılıklar olduğunu düşünmek gerekecektir.

Bugün için saptanmış bulunan epilepsi genlerinin lokalizasyonları tablo 9 da görülmektedir. Soru işaretlerinin ve tek bir çalışmanın sonucu olanların çokluğu dikkati çekmektedir.

Kromozomal anomali ve nonkonvülzif status epileptikus ile seyreden ilginç bir tablo Inoue ve arkadaşları tarafından 1997 de tanımlanmış halka kromozom 20dir. Ana klinik özelliği epilepsi olan nadir bir kromozomal anomalidir. Kromozomun 2 kolunun füzyonu söz konusudur. Translokasyon veya distal parçaların delesyonu olabilir. Kısa kolun delesyonu epilepsiye yol açmazken, uzun kolun terminal delesyonu epilepsiye yol açar. Epilepsiyle olan ilişkisi 1972�de bildirilmişken epileptik tablonun özellikleri yeni belirlenmiş ve 26 epileptik olguda bu tablonun ayrı bir epilepsi sendromu oluşturduğu gözlenmiştir. Uzamış bir konfüzyonel durumdan oluşan sık epileptik nöbetler bir saati nadiren aşar, her gün ya da en azından her hafta episodlar tekrarlar.Ek motor nöbetler olabilir. İktal EEG de uzun süreli, bilateral paroksizmal yüksek amplitüdlü yavaş dalgalar ve seyrek dikenler görülür. Nörolojik muayene tümüyle normaldir. Nöro-görüntülemede normal sonuçların yanı sıra bazı olgularda ilişkisinden emin olunamayan MRG bulguları görülmüştür. Tedaviye dirençli seyir sıktır. Mosaisizme dikkat çekilmiştir. (Lenfositlerdeki halka 20 oranı 10-100% arasındadır). Bu tablonun da nöronal nikotinik asetilkolin reseptör alfa 4 subüniti ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Tablo 9: İdyopatik Epilepsilerin Moleküler Genetiği

15q*

15q*

?

19q

15q*

sodyum kanal beta1subünitesi

?

*Bugüne dek sadece bir grupça rapor edilmiş (kesin olmayan
sonuç)

Kaynak:www.itfnoroloji.org