EPİLEPSİLERDE TIBBİ TEDAVİ İLKELERİ VE NÖBET ÖNLEME TEDAVİSİ
Prof. Dr. Esat Eşkazan
GİRİŞ
Antiepileptik tedavi yıllarca süren ve hatta hastaların önemli bir bölümün-
de yaşam boyu devam eden bir uygulamadır. Bu nedenle, böyle bir tedavi ka-
rarını alacak hekim bu uygulama sonucu gelişecek ve hastasının bütün yaşam
modalitelerine yansıyacak bir dizi tıbbi, ekonomik ve sosyal sorunu dikkate
almak zorundadır. Karşılaşılan bu sorunlar daha tanı sırasında başlarlar ve te-
daviye karar verirken ve tedavi sürerken sıklıkla hekimi uğraştırırlar. Hatta,
tedaviye son verme aşamasında bile belli sorunların göz önünde bulundurul-
maları gerekmektedir. Bu bakımdan, epilepsilerin medikal tedavisi oldukça
zengin sorunsalı olan bir tedavi alanıdır ve tedaviyi yüklenen hekimin hasta-
sındaki nöbetlerin önlenmesinde kullanacağı uygun tedavi protokollerini sür-
dürürken, kaçınılmaz biçimde bu olası sorunlarla da uğraşması gerekmekte-
dir. Yazımızda epilepsilerin medikal tedavisinin bu önemli sorunları ele alın-
mıştır. Tartışmalarda özellikle pratik ağırlığı olan konulara öncelik verilmiş,
ancak sorunların kuramsal yanı da gereğinde tartışılmıştır.
Epilepsilerde medikal tedavinin amacı
Status epileptikus tedavisi ya da bir nöbet sırasında uygulanan tedavi bir
yana bırakılacak olursa, antiepileptik tedavi genelde nöbet önleme tedavisidir
(proflaktik tedavi). Çünkü, günümüzde kullanılan antiepileptiklerin epileptik
fenomenlerin başlayıp gelişmesine (epileptogeneze) etkili olduklarını gösterir
yeterince inandırıcı kanıtlar bulunmamaktadır. Genellikle epilepsilerin medi-
kal tedavisinin daha çok, oluşmuş epileptik mekanizmaların zaman zaman et-
kinliğe geçmesini (iktogenez) baskılamak şeklinde olduğu görüşü daha fazla
destek bulmaktadır. Bu açıdan bakıldığında antiepileptik tedavi semptomatik
bir tedavidir ve sonuçta tedavinin hastalığın gidişine, en azından olguların bü-
yük çoğunluğunda etkili olmadığı sanılmaktadır. Bunu destekleyen en tipik
gözlemler juvenil miyoklonik epilepsi ile santro-temporal dikenli iyi gidişli
çocukluk çağı epilepsinin gelişmesinde dikkati çeker. Bilindiği gibi ve ileride
de belirtileceği üzere, juvenil myoklonik epilepsili olguların büyük çoğunluğ
unda nöbetler ortaya çıktıktan sonra valproat tedavisine çok iyi yanıt verirler
ve hastaların çoğu bu tedavi altında uzun yıllar nöbet geçirmezler. Ancak,
tedaviye ara verildiğinde hastaların hemen tümünde nöbetlerin tekrar başladığı
görülür. Buna karşılık, santro-temporal (rolandik) dikenli iyi gidişli çocukluk
çağı epilepsisinde de tedaviye iyi yanıt alınmakla birlikte, püberte döneminde
ilaç kesildiğinde nöbetlerin kaybolduğu görülür. Buna dayanarak bazı
yazarlar seyrek ve özellikle uykuda gelen bu iyi huylu çocukluk çağı epilepsi
nöbetlerinde antiepileptik tedaviye gerek görmemektedirler. Bununla
birlikte, Gowers (1881) tarafından ileri sürülmüş ve geçirilen her nöbetin bir
sonraki nöbeti kolaylaştırdığı ve epilepsinin gidişini ağırlaştırdığı savı günümüzde
de, Reynolds ve ark. (1983) başta olmak üzere bazı yazarlarca desteklenmektedir.
1,2 İlk jeneralize tonik-klonik nöbetten sonra antiepileptik ilaç
kullanımının sonraki nöbet tekrarını azalttığını gösterir bazı çalışmalar (Şrst
Seizure Trial Group, 1993)3 bulunmakla birlikte, yukarıda da belirtildiği gibi,
bütün epilepsiler ve epileptik sendromlar için benzer durum söz konusu
değildir. Diğer yandan, Nijerya gibi geri kalmış ülkelerde hiç tedavi görmemiş
kronik epilepsili hastalarda tedaviye başlandıktan sonra, ikinci altı aylık
tedavi süresi tamamlandığında nöbetleri tam kesilen hasta oranı %53 olarak
ve %50 ve daha fazla nöbet azalması olan hasta oranı da %26 olarak bulunmuştur.
Görüldüğü gibi, bu oranlar gelişmiş ülkelerde yeni tanısı konmuş
epilepsilerdeki tedavi sonuçlarının benzeridir. Antiepileptik tedaviye başlanırken amaçlanan bir diğer nokta nöbetlerin
tümüyle baskılanmasının yanı sıra, istenmeyen ilaç etkilerinin en azda tutulması
dır. Çünkü, nöbetleri kaybolmuş fakat ilaçların yan etkileri nedeniyle yaşam
kalitesi önemli ölçüde eksilmiş bir hastada başarılı bir tedaviden söz edilemez.
Bu nedenle, antiepileptik tedavinin başarısının değerlendirilmesinde
nöbetlerin tedaviden etkilenmesinin derecesinin yanı sıra uygulama sırasında
gelişebilecek erken ve geç yan etkilerin tipleri ve dereceleri de dikkate alınmaktadı
r.
(Tablo 1)
Aşağıdaki tabloda akılcı bir antiepileptik tedavinin gerçekleşebilmesi için hekimin çözüm bulması gereken başlıca sorunları sıralanmaktadır. Tablodan
izleneceği gibi, antiepileptik tedavi zengin bir sorunsala sahiptir ve tedaviyi
belirleyen hekim yıllarca sürebilecek bir uygulamanın kararını aldığının bilincinde
olmalıdır.
Tablo 1
Akılcı antiepileptik tedavide çözüm bekleyen başlıca sorunlar (E.Perucca, 1996’dan değiştirilerek)5
Tedaviye ne zaman başlanmalı?
Tek nöbet geçirmiş hastada ne yapmalı?
Monoterapi mi? Politerapi mi?
Tedaviye hangi ilaçla başlanmalı?
Tedavide hangi farmasötik form kullanılmalı?
Hangi doz ve doz aralıkları seçilmeli?
Hastanın yaşı tedaviye nasıl yansıyacaktır?
Hastanın tedaviye uyuncu nasıl sağlanacaktır?
Başlangıçtaki tedavi başarısız ise ikinci tedavi nasıl düzenlenecektir?
İlaçlara dirençli hastalarda tedavinin değerlendirilmesi
Tedavi hastanın yaşam modalitelerini nasıl etkileyecektir?
EEG’nin tedaviyi izlemede yeri var mıdır?
Gebelikte antiepileptik tedavi prensipleri.
Başka hastalıklarda tedavinin sürdürülmesi.
İlaç ölçümleri ve tedavinin izlenmesi.
Tedaviye ne zaman ve nasıl son verilecektir?
Tedaviye ne zaman başlanmalı?
Bu soruya yanıt verebilmenin ve uygun bir tedaviye başlamanın ilk koşulu,
hiç kuşkusuz hastada söz konusu olan tablonun doğru tanısından geçmektedir.
Değerlendirmenin bu aşamasında ayırıcı tanıda ilkin epileptik fenomenlerle
epileptik olmayan paroksismal durumlar dikkate alınmaktadır. Özellikle
psikojenik ve senkopal nöbetler erişkinde sık rastlanılan epilepsi dışı nöbetlerdir.
Ancak, çocukluk çağında ve erişkinlikte epileptik nöbetlerle zaman zaman
tartışmaya giren değişik paroksismal klinik tablo söz konusudur. Hekim,
bilgi ve deneyiminin yanı sıra başta uyanıklık ve uyku EEG’si olmak üzere
diğer laboratuar bulgularından da yararlanarak epileptik nöbetlerin bunlardan
ayrılmasını sağlayabilir. Bununla birlikte, bazen tanı sorununda çözüme kolay
varılamayan olgular da söz konusu olmaktadır. Ayrıca, psikojenik nöbetlerle
epileptik nöbetlerin birlikte bulunabildiği olguların varlığı da unutulmamalı
dır. Böyle, kesin tanı konulamamış durumlarda hekimin, bir antiepileptik
önererek tedaviden tanıya gitmek gibi bir tutumla yıllarca sürdürülebilecek
yanlış bir uygulama yerine, hastadaki nöbetlerin ne olduğu konusunda açıklık
sağladıktan sonra tedaviyi belirlemesi daha uygun olacaktır. Özellikle psikojenik
nöbetlerde karbamazepin ya da benzodiazepin türü psikoaktif yanı da
olan bir antiepileptik kullanıldığında, hatta plasebo etkisi beklenebilecek
herhangi bir antiepileptik ilaç kullanılmasında bile tabloda iyileşme bekleneceğ
inden tanı sorunu daha da güç çözümlenebilir duruma girmektedir. Bu bakımdan,
tanının aydınlatılamadığı olgularda antiepileptik bir tedavi denemek
yerine, verilerin yeniden gözden geçirilmesi hastanın nöbetini gözlemiş kişiler
varsa bunların bilgisine (video kayıtlarına) baş vurulması ve olanak bulunduğ
unda iktal video-EEG kayıtlarından da yararlanarak nöbetin aydınlatılması
na çalışılması en uygun yaklaşımdır. Sonuç olarak, doğru ve erken tanı, diğ
er hastalıklarda olduğu gibi, epilepside de başarılı tedavinin ön koşuludur.
Tanı sorunlarının ikinci aşaması epileptik nöbet(ler)in tipinin ve epileptik
sendromun çerçevesinin belirlenmesidir. Bu belirlemeden sonra, hastanın nöbetlerinin
tedavisinin gerekip gerekmediğine, gerekiyorsa günümüzde bulunan
antiepileptiklerden hangisinin kullanılacağına karar verilecektir. Diğer
yandan, sendromun belirlenmesinin, aşağıda görüleceği gibi, nöbetlerin tedaviden
ne ölçüde etkileneceği ve hastanın prognozu konusundaki sorulara da
büyük ölçüde açıklık getirebileceği unutulmamalıdır.
Tanı koymanın son aşaması olarak, hastadaki epileptik nöbet(ler)in etiyolojik
bakımdan aydınlatılması işlemi gelmektedir. Böylece hastadaki nöbet(
ler)in bir yandan ekstra-serebral provoke bir nöbet olup olmadığı, diğer
yandan, serebral hangi nedene bağlı olduğu açığa çıkarılabilecektir. Tanımı
gereği, hastalık olarak epilepsi merkez sinir sistemine ait nedenlerle epilepsi
nöbetlerinin tekrarlaması ile karakterizedir. Bilindiği gibi, bu nöbetleri oluşturma
merkez sinir sisteminin potansiyel özelliğidir. Bir çok ekstra-serebral
neden (hipoglisemi, hipokalsemi, bazı toksik kimyasal maddeler ve elektrik
şoku) beyinde belli sinir hücrelerinde senkron, aşırı ve normal dışı ateşlemeler
oluşturarak, kolaylıkla jeneralize tonik-klonik bir epilepsi nöbetini ortaya
çıkartabilmektedir. Böyle bir nöbet, epilepsi nöbeti olmakla birlikte bu nöbeti
geçiren kişi bir epilepsi hastası sayılmaz. Hastadaki nöbetlerin genetik
ve/veya pre-, peri- ve postnatal dönemlerde oluşabilen serebral belli patolojik
değişikliklere bağlı olarak yinelemesi durumunda hastalık olarak epilepsiden
söz etmekteyiz. Bu bakımdan, hekimin ilkin tedaviye başlamadan hastasındaki
nöbetlerin provoke ya da ekstra-serebral bir nedene bağlı olup olamadığını
belirlemesi gerekmektedir. Olgudaki nöbetlerin provoke nitelikte olmadıkları
kesinlik kazandığında bunların nedenine yönelik etiyolojik tanı değerlendirmesi
yapılacaktır.
Günümüz bilimsel ve teknik olanakları bütün epilepsiler için beyinde ya-
pısal özgün bir değişikliği gösterebilmekten uzaktır. ILAE (Uluslararası Epilepsi
ile Savaş Ligi) (1989)6 böyle, beyinde özgün bir değişikliğin saptanamadığı,
yaş ile bağlantılı olarak ortaya çıkan, olası genetik bir neden dışında
başka bir nedene bağlanamayan ve belli klinik ve elektroansefalograŞk özelliklere
sahip epilepsileri idiyopatik sıfatı ile nitelendirilirler. İdiyopatik epilepsilerden başka,
merkez sinir sisteminde gösterilebilir patolojilerin eşlik et-
tiği epilepsiler semptomatik epilepsiler olarak tanımlanmaktadır. Semptomatik
epilepsilerde gerekli antiepileptik tedavi uygulanırken, başta çağdaş görüntüleme
(BBT, MRG), elektroŞzyolojik ve biyokimyasal incelemeler olmak
üzere, ayırıcı tanı yöntemleri ile tablodan sorumlu nedenin saptanmasına
çalışılır. Böylece, hastadaki nöbetlerin serebral bir tümöre, anevrizmaya, iltihabi,
metabolik ya da dejeneratif bir sürece bağlı olması durumunda, antiepileptik
ilaç vermenin yanı sıra bu nedenlere yönelik uygun başka tedavi girişimleri
de gündeme gelmektedir. Bu iki epilepsi tipi dışında, kriptojenik epilepsi
başlığı altında toplanan ve altta yatan nedenin semptomatik nitelikte olduğ
u düşünülmekle birlikte bugünkü olanaklarla ortaya çıkarılamayan ve yaşla
bağlantılı epilepsiler üçüncü grubu oluşturmaktadır. Kriptojenik epilepsilerde
tedavi yaklaşımı yalnızca nöbet tiplerine göre belirlenmektedir.
Tek nöbette ne yapmalı?
Tedaviye başlamada sık karşılaşılan bir sorun hastanın hekime ilk nöbetle
başvurduğunda yaşanır. Tanımı gereği, epilepsinden söz edebilmek için hastanı
n birden çok (genellikle benimsenen bir görüşe göre, iki yıl içinde iki ve
üzerinde) nöbet geçirmiş olması gerekmektedir. Bu bakımdan, yakın zamanda
(örneğin son 1 yıl içinde) özel bir provokasyona bağlı olmadan tek jeneralize
tonik-klonik nöbet geçirmiş olarak hekime başvuran bir kişide, nöbetin
etiyolojik yönden araştırılması sonucu serebral ya da ekstraserebral bir sürece
bağlı olmadığının belirlenmesi koşulunda, antiepileptik tedaviye başlamamak
genellikle benimsenen bir görüştür. Ancak, her epilepsi tablosunun bir
ilk nöbetle başladığı unutulmamalıdır. Bu konuda gerçekleşmiş retrospektif
ve prospektif çalışmalarda ilk nöbetten sonra nöbetin tekrarlama oranının, çalı
şmalara göre olguların %27’si7 ile %84’ünde8 meydana geldiği bildirilmekle
birlikte; bu oranın çalışmaların çoğunda %50-%59 arasında bulunduğu dikkati
çekmektedir.9,10,11,12,13 Bu verilerin ışığında ilk nöbetini geçirmiş bir kişide
nöbetlerin, genel olarak %50’den yüksek bir oranda tekrarlama riski bulunmaktadı
r. Risk derecesinin değerlendirilmesinde nöbetin sendromik belirlenmesinin
yanı sıra, ayrıca hastanın EEG ve klinik nöropsikiyatrik bulguları ile
BBT ve MRG verileri başta olmak üzere, diğer faktörlerin de dikkate alınması
gerekir. Böylece, hekim ilk nöbetini geçirmiş hastasının nöbetlerinin tekrarlama
risk olasılığını tahmin edecektir. Bu değerlendirme ile birlikte, hastanın
mesleğine ve yaşam biçimine bağlı olarak tekrar nöbet geçirdiğinde doğabilecek
tehlikeleri de göz önünde tutarak ilaç tedavisine başlama ya da
başlamayıp ikinci nöbet olasılığını bekleme kararını verebilir.
Son olarak profilaktik amaçla, yani hiç nöbet geçirmediği halde belli klinik
ve paraklinik (EEG, radyolojik) bulgulara dayanarak antiepileptik kullanmadan
söz etmek gerekmektedir. Özellikle kafa travmalarından ya da serebral
girişimlerden sonra olası epilepsi nöbetlerini önlemek amacıyla antiepileptik
uygulaması, genellikle nöroşirürjiyenler arasında oldukça yaygın bir tutumdur.
Ne var ki, plasebo kontrollü prospektif çalışmalarda gerek kafa travması
ndan, gerekse supratentorial cerrahi girişimden sonra fenitoin kullanılması
nın, ancak hastalardaki ilk nöbetleri baskıladığı, fakat ileride oluşacak
epileptojenik odağın gelişmesini engellemediği gösterilmiştir.14,15 profilaktik
amaçla kullanılacak antiepileptiğin olası yan etkileri de dikkate alındığında,
nöroşirürjide oldukça yaygın olan bu uygulamanın gerekli farmakolojik desteklerinin
bulunmadığı görülmektedir.
Monoterapi mi? Politerapi mi?
Yaklaşık yirmi yıldan beri bu konuda görüş birliği oluşmuştur ve yeni tanı
sı konmuş ve ilk kez antiepileptik kullanılacak epilepsili bir hastada tedaviye
tek ilaçla başlamak kural sayılmaktadır.16 Gerçekten de, günümüzde uygun
seçilmiş ve yeterli dozda kullanılacak bir antiepileptik ile hastaların %70-%80
gibi büyük bir yüzdesinde tam nöbet kontrolü sağlanır. Bu dirençli olgularda
tedaviye eklenecek ikinci antiepileptiğin sınırlı sayıdaki hastada nöbet kontrolüne
katkısı olmaktadır. Buna karşılık, tedavide antiepileptiğin sayısının art-
ması ile, gebelerdeki teratojenesite dahil, her türlü yan etki riski de artmakta
ve tedavinin maliyeti yükselmektedir.
Yeni tedaviye başlanan epilepsili hastalarda monoterapi genel kuralına
karşın, özellikle epilepsi merkezleri gibi çok sayıda kronik hastanın izlendiği
kuruluşlarda tıbbi tedaviye dirençli olguların önemli bir yüzdesinde politerapi
uygulamaları kaçınılmaz olmaktadır. Bununla birlikte, bu kombine antiepileptik
kullanımında ilaç seçerken farmakokinetik olumsuz etkileşimlerden kaçı
nmak ve farmakodinamik açıdan sinerjik, fakat farklı mekanizmalarla benzer
etki gösterebilecek ilaçları seçmek genel kuraldır. Örneğin, fenitoin ile
karbamazepinin birlikte kullanılması karbamazepinin eliminasyonunu (ilgili
enzimleri endükleyerek) hızlandırıp sonuçta, plazma karbamazepin düzeyini
düşürdüğünden olumsuz bir farmakokinetik etkileşim oluşturur. Ayrıca, bu
iki ilacın antiepileptik etki mekanizmaları benzer (farklı ve sinerjik değil) olduğ
undan farmakodinamik bakımdan da iyi bir etkileşim oluşturmazlar. Buna
karşılık, valproik asit (valproat) ile etosuksimid ya da valproik asit ile lamotrijin
olumlu farmakodinamik etkileşim örnekleri oluştururlar. Ancak, sonuncu
örnekte, valproik asidin lamotrijinin eliminasyon yarı-ömrünü uzatacağı
ndan, lamotrijin dozunun azaltılması gerekeceği unutulmamalıdır.
Antiepileptik tedaviye hangi ilaçla başlanmalı?
Bu sorunun yanıtlanmasında ilk dikkate alınan ölçüt hastadaki nöbet(
ler)in tipi ve konabilmiş ise epileptik sendromun tanısıdır. Bunlara ek olarak
hastada bulunabilecek diğer sağlık sorunları, yaşı, ekonomik durumu ve iş
yaşamı gibi bir dizi faktör de dikkate alınacaktır. Böylece, tedavinin hasta için
bireyselleştirilmesi mümkün olabilecektir. Aşağıdaki Tablo 2 ve Tablo 3’te
başlıca nöbet tiplerine ve belli epileptik sendromlara etkili antiepileptiklerin
listeleri verilmiştir. Listelerin başında yer alan ve büyük harşe yazılmış antiepileptikler,
belirleyici başka bir faktör (örneğin, allerji durumu) bulunmadıkça
seçilecek ilk ilaçlardır. Daha alt sıralarda yer alan ilaçlar, ilk antiepileptiğin
yeterli sonuç vermediği olgularda bu ilk antiepileptiğin yerine tedavi programı
na alınırlar. Bununla birlikte, monoterapinin yetersiz kaldığı dirençli epilepsilerde
farmakokinetik ve farmakodinamik bakımdan uygun antiepileptik
kombinasyonları kullanılmak zorunda kalınmaktadır. Sendromik yaklaşımla
antiepileptik tedavinin belirlenmesi ilaç seçimi bakımından olduğu kadar tablonun
pronozu açısından da önem kazanmaktadır. Örneğin, juvenil miyoklonik
epilepsi tanısı konmuş bir hastada genellikle nöbetlerin valproik aside iyi
yanıt vermesine ve tümüyle kesilmesine karşın, yıllarca sürmüş nöbetsiz bir
dönemden sonra bile ilacın kesilmesi hastaların hemen tümünde nöbetlerin
ortaya çıkmasına yol açmaktadır. Aşağıdaki iki tablodan ilk seçim ilacı olarak
valproik asidin (sodyum valproatın) geniş bir etki spektrumuna sahip bir antiepileptik
olduğu anlaşılmaktadır. Valproik asidin bu özelliğini dikkate alan
bazı yazarlar her türlü epilepsili hastada, ilk ilaç olarak bu antiepileptiğin kullanı
lmasını önermişlerdir.17 Ancak, parsiyel epilepsi nöbetlerinin kontrolünde
genel olarak, karbamazepinin daha etkili olduğunu bildiren çalışmalar bulunmaktadı
r.18
Fakat, gerek karbamazepinin, gerekse fenitoinin tipik ve atipik absansları,
çocukluk çağının iyi gidişli parsiyel epilepsilerini ve uykuda devamlı yavaş
diken dalga aktiviteli EEG’li epilepsi nöbetleri ve miyoklonik nöbetleri kolaylaştı
rdığı bilinmektedir.19 Vigabatrinin de miyoklonik nöbetler üzerinde
arttırıcı etkisi bulunmaktadır.20 Bu bakımdan antiepileptiklerin ağırlaştırdığı
epilepsiler ilginç ve ilginç olduğu kadar pratik açıdan da önemli bir konudur.
Hangi farmasötik form? Hangi dozlar ve doz aralıkları kullanılacak?
Antiepileptik tedavi gibi yıllarca süren bir uygulama sırasında ilgili ilaçları
n özellikle ağızdan alınan formlarının kullanılması doğaldır. Beş yaşından
küçük çocuklarda bazı antiepileptiklerin şurup ve damla gibi sıvı pereparatları
kullanım kolaylığı olduğu kadar emilimde de çabukluk sağlar. Fakat sus
Tablo 2
Başlıca antiepileptikler ve etkili oldukları nöbet tipleri (E.Perucca, 1996’dan değiştirilerek)5
N Ö B E T T İ P L E R İ
Parsiyel nöbetler
(sekonder
jeneralize
olsun olmasın)*
Primer
jeneralize
tonik-klonik
nöbetler
Tipik absans
nöbetleri
Miyoklonik
nöbetler
Atonik
nöbetler
KARBAMAZEPİN
Fenitoin (+)
Valproik asit
Okskarbazepin
Primidon
Fenobarbital
Klonazepam (++)
Lamatrijin
Vigabatrin
Gabapentin
Zonisamid
VALPROİK
ASİT (**)
Karbamazepin
Fenitoin
Fenobarbital
Primidon
Klonazepam
Lamotrijin
VALPORİK
ASİT
Etosuksimid
Klonazepam
Lamotrijin
VALPROİK
ASİT
Klonazepam
Fenobarbital
Primidon
Lamotrijin
VALPROİK
ASİT
Klanazepam
Fenobarbital
Primidon
Felbamat
Lamotrijin
(*)
Parsiyel epilepsilerin çocukluk çağına ait iyi gidişli olanları için (rolandik epilepsi, oksipital paroksismli epilepsi gibi)
özellikle seyrek nöbet geçirenlerde bir çok hekim tedavi önermektedir.
(+)
Fenitoin çocuk hastalarda ve özellikle kızlarda yan etkilerinin fazlalığı nedeniyle, zorunluluk bulunmadıkça
kullanılmamalıdır.
(**) Valproik asid ve sodyum tuzu sodyum valproat içeren aynı güç ve kullanım özelliklerinde preparatlar bulunmaktadır.
(++) Klonazepam dışında yurdumuzda bulunmayan bir benzodiazepin türevi olan klobazam’ın en az klonazepam kadar
yukarıda belirtilen nöbetlerde etkili olduğu unutulmamalıdır.
Tablo 3
Bazı epileptik sendromlar ve tedavilerinde kullanılan antiepileptikler.*
(E. Perucca, 1996’dan değiştirilerek)5
West Sendromu Lennox-Gastaut Sendromu Juvenil Miyoklonik Epilepsi Miyoklonik Absans Epilepsisi
STEROİD (ACTH)/ VALPROİK ASİT/FELBAMAT VALPROİK ASİT VALPROİK ASİT
VİGABATRİN (**) Etosuksimid,
Valproik asit Lamotrijin, klonazepam Lamotrijin
(*) Tabloda sınırlı sayıda sendroma yer verilmiştir. Büyük harşe yazılmış antiepileptikler ilk seçim ilaçlarıdır.
(**) Aplastik anemi ve karaciğer yetmezliği yapabilmesi nedeniyle Felbamat’ın, ABD’de FDA tarafından 30 Temmuz
1993 tarihinde erişkinde jeneralize olsun olmasın parsiyel epilepsilerde ek ya da monoterapi ilacı olarak, çocuklarda
Lennox-Gastaut sendromunda ancak ek ilaç olarak kullanılabilmesi izni verilmiştir.
pansiyon şeklinde hazırlanmış bazı karbamazepin preparatlarının her dozun
alınmasından önce iyice çalkalanmaması durumunda yeterli etkin madde verilememe
riskleri olmaktadır. Karbamazepin ve valproat gibi eliminasyon yarı-ömrü nispeten kısa ve
emilimi hızlı ilaçların günde sık aralıklarla kullanım gerektirmeleri nedeniyle kontrollü salınan
ya da yavaş çözünen farmasötik formları geliştirilmiştir. Böylece, günde 3-4 doz ilaç kullanma gereksinimi ortadan
kalkmakta ve 1 ya da 2 doz ile tedaviyi yürütme olanağı doğmaktadır.
Bu preparatların sağladığı bir diğer olumlu katkı gün boyunca plazma ilaç
konsantrasyonlarındaki dalgalanmalarının azaltılmasıdır. Ayrıca, fenitoin ve
fenobarbital gibi, eliminasyon yarı-ömrü uzun antiepileptiklerle tedavide günlük
ilaç dozlarının da bir kerede verilebilme olanağının bulunduğu unutulmamalı
dır.
Antiepileptik ilaçların erişkinler ve ve çocuklar için önerilen günlük ortalama
dozları Tablo 4’te verilmiştir. Tablodan izlendiği gibi, yeni bazı antiepileptiklerin
çocuk dozları henüz belirlenmemiştir. Tanısı yeni konmuş hastalarda
tedaviye, nöbetlerin sık geldiği olgular bir yana, genellikle düşük dozlardan
başlamanın yararları bulunmaktadır. İlkin, aynı klinik tablolara sahip
olsalar bile bütün hastalardaki epileptik fenomenlerin şiddeti eşit değildir; ay-
rıca ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik proŞlleri de kişiler arasında
önemli farklılıklar gösterir. Bu değişkenlere bağlı olarak aynı epileptik tabloya
sahip olan ve aynı ilacı kilo başına ortalama yakın miktarlarda alan iki hastadan
birinde nöbetler kontrol altına alınabilirken diğerinde devam etmekte ve
daha yüksek ilaç dozlarına gereksinim olmaktadır. Benzer biçimde, bir ilacı
kilo başına aynı dozlarda kullanan iki hastanın plazma ilaç düzeyleri arasında
önemli farklılık oluşabilmektedir. Bu değişkenlerin varlığı tedavinin bireyselleştirilmesinin
başlıca nedenidir. Böylece, nispeten düşük dozlardan başlamak
ve gereğinde dozu artırmak, bir yandan fazla ilaç kullanımını engelleyeceği
gibi, olası yan etkilerin de en azda kalmasını sağlar. Ayrıca, ortalama konsantrasyonları
n altında plazma antiepileptik konsantrasyonları ile nöbetleri kontrolde
olan hastalarda sürdürülmekte olan dozların artırılmasına gerek yoktur.
Ancak, bu başlangıç dozları ile nöbetleri kontrol altına alınamayan hastalarda
giderek doz artırılacaktır. Böyle basamaklı doz artırımının bir diğer olumlu
yanı özellikle fenobarbital, primidon, klonazepam, klobazam, lamotrijin ve
valproik asit gibi antiepileptiklerin değişik yan etkilerine zamanla tolerans
oluşabilmesi olanağıdır. Böylece, başlangıçta yüksek dozların oluşturacağı
aşırı yan etkilere katlanmak ya da tedaviyi kesme durumu söz konusu olmayacaktı
r. Bu yaklaşım epilepsi tedavisinin her hasta özelinde bireyselleştirilmesi
demektir.
Epilepsi tedavisinde devamlı ilaç kullanılması sırasında önemli bir faktör
ilaçların doz aralıklarıdır. İki doz arasındaki süre olarak tanımlanan bu faktör
ilacın plazmada birikmesini belirleyici olup, birikmenin meydana gelebilmesi için kurumsal
olarak doz aralığının ilaç yarı-ömür süresinin 1.44’ünden daha
kısa tutulması gerekir. Ancak, pradikte bu süre genellikle yarı-ömìr süresinden
daha kısa tutulmakta ve ilaç Şrmaları tarafından ürünler piyasaia sürülürken
belirtilmektedir. Bu bakımdan, gìnlük ilaç dozlabının belirtilen doz
aralıklarından daha sık verilmesinin farmakolojik bir anlamı yoktur. Fakat,
pratik uygulamada gereksiz yere sık aralıklarla ve bazen dakikaları dikkate
alan anlamsız zaman belirlemeleriyle, hatta sırasında hastayı uykudan kaldırarak
ilaç verdirecek biçimde tedavi protoküllerinin düzenlendiği görülmektedir.
Böylece uygulamaların anlamsız olmaktan öteye, bazen ilaç alınmasında
aksamalara yol açarak ya da uyku düzensizlikleri oluşturarak nöbet kolaylaştı
rıcı etkileri de beklenmelidir.
Yeni kullanılmaya başlanan bir antiepileptiğin etkisini değerlendirmede
ve doz artırımı belirlenmesinde olduğu kadar, plazma ilaç düzeylerinin ölçümü
için örnek alma bakımından da dikkat edilmesi gereken önemli bir farmakokinetik
kavram ‘kararlı durum plazma konsantrasyonu’dur. İlaçlar belli bir
dozda ve belli doz aralıkları ile alınmağa başlandığında yukarıda belirtildiği
gibi, plazma ilaç konsantrasyonu birikerek gitgide yükselmekte ve bir süre
sonra yükselmesi durup, sınırlı dalgalanmalarla ortalama ve değeri korumaktadı
r. İlaçların kararlı durum plazma konsantrasyonu adı verilen bu ortalama
konsantrasyon değerine ulaşmasını belirleyen doz aralıkları ile eliminasyon
yarı-ömürleri arasındaki ilişkidir ve ancak, yaklaşık 5-6 yarı-ömürlük bir süre
ilaç kullanıldıktan sonra bu kararlı durum plazma konsantrasyonuna ulaşılmı
ş olma koşuludur. Bu nedenle, gerek tedavide doz artırımı düşünüldüğünde,
gerekse plazma ilaç düzeyi değerlendirmesi istendiğinde kararlı durum
plazma konsantrasyonuna ulaşmak için gereken bu sürenin geçtiğinden emin
olmak gerekmektedir. Son olarak, bu konuda belirtilmesi yararlı bir nokta,
plazma ilaç konsantrasyonlarının değerlendirilmesinde sık karşılaşılan bir
yanlış yaklaşımdır: Bazı hastalarda nöbetler kontrol altında iken, ölçüm yapılı
p plazma ilaç konsantrasyonu tabloda belirtilen ortalama değerlerin altında
bulunduğunda ilaç dozunu artırma uygulamaları görülmektedir. Ancak, yukarı
da tedavinin bireyselleştirilmesi açıklamasında da belirtildiği gibi, böyle bir
uygulamanın gereksizliği açıktır.
Hastanın yaşı tedaviye nasıl yansır?
Hastanın yaşı iki bakımdan tedaviyi belirleyici özelliğe sahiptir. İlkin, yeni
doğan çağından püberte sonuna kadar, merkez sinir sisteminin ontojenetik
gelişmesine uyarak, yaşamın değişik dönemlerinde farklı epileptik fenomenler
oluşmaktadır. Böylece, yaşa göre değişen klinik epilepsi tabloları ortaya
çıkar. Örneğin, yeni doğan döneminde erken miyoklonik ansefalopatinin (Oh
Tablo 4
Bazı antiepileptiklerin ortalama tedavi dozları, plazma tedavi konsantrasyonları ve
eliminasyon yarı-ömür süreleri.
İlaçlar Erişkin dozu Çocuk dozu PlazmaTedavi Yarı-Ömür (+)
(mg/gün) (mg/kg/gün) Konstras. (µg/ml) (saat)
Etosuksimid 750-1500 10-20 40-100 30-70
Fenitoin 250-400 4-8 10-20 12-100
Feobarbital 60-180 1-4 10-40 50-150
Gabapentin 900-1800 8-35 (denemede) ------5-
7
Karbamazepin 600-1800 15-20 5-11 6-24
Klonazepam 4-8 0.01-0.03 ------20-
60
Klobazam 20-60 0.1-1.5 ------15-
25
Lamotrijin 100-400 2-8 ------10-
50 (++)
Okskarbazepin 900-2100 10-30 ------10-
25
Primidon 500-1000 15-30 4-12 6-24
Tiagabin 16-65 ------5.4-
8
Topiramat 200-800 ------18-
23
Valproat 500-3000 10-40 50-100 6-17
Vigabatrin 1500-4000 50-150 ----- (*) 5-7
Zonisamid 200-400 4-8 7-30 5-70
Progabid 1800-2400 30-50 2-4
(*) ----- ile gösterilen ilaçlarda plazma düzeyleri ile klinik etkileri arasında uyum bulunmadığından ölçüm yapılmamaktadır.
(+) Eliminasyon yarı-ömür süreleri erişkin değeridir.
(++) Kısa yarı-ömür süreleri fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin gibi enzim indüksiyonu yapan ilaçlarla birlikte,
uzun yarı-ömür süreleri valproat ile birlikte kullanılan hastalarda görülür; monoterapide yarı-ömrü 24 saat dolayındadır.
tahara, 1987), bir yaşına kadar West sendromunun (infantil spazmlar), ilk yaşlarda
Lennox-Gastaut sendromu ve çocukluk çağı absans epilepsisinin (piknolepsi)
başladığı ve rolandik dikenli ve oksipital paroksismli iyi gidişli
idiyopatik epilepsilerin okul çocukluğu döneminde, juvenil myoklonik epilepsi
tablolarının püberte dolaylarında ortaya çıktığı bilinir. Yaşlılarda ise,
vasküler ve tümöral süreçler sıklıkla yeni başlayan parsiyel ve sekonder jeneralize
tonik-klonik nöbetlerin nedenlerini oluşturur. Böylece, yaş faktörü ortaya
çıkacak nöbet kalıplarını şekillendirdiğinden, dolayısıyla tedavide kullanı
lacak ilaçların hangileri olacağını da belli bir biçimde belirlemektedir.
Diğer yandan, hastadaki farmakokinetik ve farmakodinamik ilaç proŞli
yaşla büyük değişiklikler gösterir. Özellikle ilaçların farmakokinetik proŞlleri
yeni doğan döneminden ileri yaşlılık dönemine kadar tedavi belirlenirken
daima dikkate alınması gereken bir etkendir ve özellikle de eliminasyon süreçlerinin
bu konudaki rolü büyüktür. Bir çok ilacın yeni doğan döneminde
karaciğerdeki zayıf enzimatik süreçlere bağlı olarak uzun olan eliminasyon yarı-ömrü bu
enzimatik süreçlerin giderek hızlanması ile 1-2 yaşlarında en kısa
değerine ulaşır ve 2 yaşından itibaren azalarak 12-15 yaşlarında erişkindeki
değerine düşer. Örneğin, yanidoğanlarda fenobarbitalin ve valproik asidin
eliminasyon yarı-ömürleri, sırasıyla ortalama 82-199 ve 17-40 saat iken çocuklarda,
yine sırasıyla 21-75 ve 4-15 saatlere düşmektedir. Bu değerlerin
Tablo 4’teki erişkin yarı-ömür sürelerinden daha kısa olduğu görülmektedir.
Ayrıca, çocukluk döneminde karaciğer enzim sisteminin (özellikle sitokrom
P-450 sisteminin) endüklenme kapasitesi gençlerden ve erişkinlerden daha
yüksektir. Bu özellik çocuklarda bir çok ilacın devamlı kullanılması sırasında
yarı ömrünün giderek kısalmasına yol açar. Bunun sonucu, başlangıçta nöbetleri
kontrolde tutan ilaç dozu tedavinin devamı sırasında yetersiz kalmakta ve
bir süre sonra doz artırımına gidilmesi gerekmektedir.
İleri yaşlılık döneminde de bedenin biyolojik işlevlerinde meydana gelen
değişiklikler ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik proŞllerinde belli
farkların oluşmasına yol açar. Bunlardan en önemlileri karaciğer dolaşımında
ve metabolik aktivitesindeki düşme, böbrek temizleme kapasitesinde ve kan
proteinlerinin miktarındaki azalma olup, farmakokinetik süreçlerle ilgili olanlardı
r. Bu nedenle yaşlılarda antiepileptiklerin plazmadaki serbest fraksiyonları
nda artma ve eliminasyon süreçlerinde azalma bekleneceğinden, yan etkilerinde
olası bir artış gelişmemesi için dozlarında azaltma yapılması ve hastaları
n daha yakın izlenmeleri gerekmektedir.
Antiepileptik tedavi ve hasta uyuncu
Antiepileptik tedavi gibi, yıllarca hatta hastaların bazılarında yaşam boyu
sürecek bir tedavide hastanın, hekimin önerilerine uymasında belli zorluklar
bulunmaktadır. Bu nedenle tedaviye başlarken hasta ya da yakınına ilaç(lar)ı
devamlı ve düzenli kullanmanın önemi anlayabileceği bir biçimde anlatılmalı
dır. Bununla birlikte, uyunc sorunu bu alanda çalışan hekimin sık karşılaştığı
ve tedavi başarısını etkileyen bir konudur. İlacını devamlı ve önerilen dozda
kullandığını söyleyen bir çok hastanın plazma ilaç konsantrasyonunun ölçülmesi
sonucu, gerçekte tedaviyi aksattıkları açığa çıkarılabilmektedir. Tedavide
bilinerek yapılan bu aksamaların yanı sıra, ayrıca unutmaya bağlı olarak
ilaç alınmaması durumları da olabilir. Yaşlı hastalarda daha sık karşılaşılan
bu aksamaların çözümünde pratik bir yaklaşım günlük ilaç dozunun (şurup
ve damla preparatlar dışında) sabah ayrı bir kutuya ayrılarak, ilaçların oradan
kullanılmasıdır. Doğal olarak, gereksiz yere sık ilaç dozları şeklinde ve
birden çok antiepileptiği içeren bir tedavi protokolü uygulanmasının da uyunc
sorununu olumsuz etkileyeceği açıktır. Bu bakımdan tedavi protokolleri belirlenirken
hastanın mesleği, yaşam biçimi (iş ya da okul durumu, yalnız ya da ailesi ile bulunup bulunmaması, vb.),
yaşı, ekonomik ve sosyal güvenlik olanakları
ile olası diğer hastalıkları ve başka ilaç kullanımı gibi diğer değişkenler
de dikkate alınmak zorundadır.
Başlangıçtaki tedavi başarısız kaldığında ne yapmalı?
Monoterapi ile başlanmış bir antiepileptik tedavide hastanın kaldırabileceğ
i doza kadar çıkılmasına ve yeterli süre uygulama yapılmasına karşın istenen
nöbet kontrolü sağlanamazsa nöbetleri etkilemesi beklenen ikinci bir antiepileptiğ
e geçilecektir. Bu geçiş sırasında genellikle uygulanan yaklaşım, ilk ilaca
alternatif olarak seçilen ikinci ilacı, giderek artan dozlarla (titre ederek) kararlı
durum plazma konsantrasyonu oluşacak süre birincisi ile birlikte kullandı
ktan sonra, ilk antiepileptiği azaltarak kesmek biçimindedir. İkinci ilacın
verilmesine başlandıktan sonra ilk antiepileptiğin hemen kesilmemesi ile nöbetlerde
görülebilecek olası artış engellenebilmektedir. Monoterapi ile başlanan
bir antiepileptik tedavide beklenmedik yan etkiler (örneğin akut allerjik
deri reaksiyonları) ortaya çıktığında da ikinci bir ilaca (bu kez, allerji yapan
ilacı zorunlu olarak hemen kesip) geçiş yapılacaktır.
Alternatif monterapinin de sonuç vermediği ve dirençli epilepsiler olarak
kabul edilen olgularda ikinci antiepileptiğin tedaviye eklenmesi şeklinde politerapi
ile bu olguların çok sınırlı bir yüzdesinde tam nöbet kontrolü sağlanabildiğ
i unutulmamalıdır.5 Ayrıca, doğru seçilmiş iki ilacı hastanın kaldırabileceğ
i en üst dozlarında kullanarak yeterli nöbet kontrolü sağlanamamış hastalarda
tedaviye eklenecek üçüncü antiepileptiğin daha iyi bir nöbet kontrolü
sağlama olasılığı çok zayıftır. Buna karşılık, tedavi sırasında yan etkilerin
ağırlaşması daha olasıdır. Bu nedenle politerapide hekimin, oluşacak yan etkilerin
şiddeti ile nöbetlerdeki azalmanın derecesi arasındaki zarar-yarar hesabı
nı iyi yapması gerekmektedir. Burada hatırlatılması yararlı olacak bir kaç
nokta bulunmaktadır. İlkin, monoterapi alternatişeri ve politerapi uygulamaları
ndan sonra, dirençli epilepsi tanısına karar vermeden önce tablonun epilepsi
dışı paroksismal bir hastalık olup olmadığı bir kez daha değerlendirilmelidir.
Zira dirençli epilepsi tanısı ile yıllarca yüksek doz antiepileptik
kullanan ve epilepsi olmadığı sonradan anlaşılan hastalara rastlanılmaktadır.
Ayrıca nöbetlerin epileptik olduğu kesin ise, dirençli epilepsi tanısında ısrar
etmeden önce tablonun nöbet tipleri ve sendromik değerlendirilmesinin yeniden
yapılmasında yarar vardır. Çünkü, bazen nöbete ve sendroma uygun olmayan
antiepileptiklerin verilmesi sonucu ağırlaşan tablolar saptanmaktadır.
(Örneğin, idiyopatik jeneralize epilepsilerden absanslar ve miyoklonik nöbetlerde
karbamazepin ve fenitoin uygulamasının nöbetleri ağırlaştırması gibi).
Son olarak, tablonun etiyolojik tanısının da bir kez daha ele alınması yararlı olabileceğinden,
özellikle parsiyel ve sekonder jeneralize epilepsilerde yakın
tarihte değerlendirme yapılmamış ise, başta MR görüntüleme tekniği olmak
üzere yardımcı laboratuar incelemelerine yeniden başvurulmalıdır.
İlaçlara dirençli hastalarda tedavinin değerlendirilmesi
Yukarıda belirtilen bütün akılcı yaklaşımlara karşın epilepsili hastaların
ortalama %20 gibi bir bölümünde bugünkü ilaçlarla ve polifarmasi uygulamaları
yla da istenen iyileşme sağlanamamaktadır. İlaca dirençli epilepsiler olarak
adlandırılan bu hastalarda diğer bir olanak son yıllarda önemi giderek artan
epilepsi cerrahisi uygulamalarıdır. Bu dirençli epilepsilerin yaklaşık üçte
biri gibi bir bölümü bugünkü olanaklarla cerrahi girişimden yarar görebilecek
hastalardır. Bunlar arasında özellikle meziyal temporal lob epilepsisi sendromu
olarak bilinen ve kompleks parsiyel epilepsi nöbetlerinin bulunduğu tablolarda
uygun cerrahi girişimden sonra olguların %70-%80’inde nöbetlerin
tümüyle kesildiği görülmektedir.21
Bu sendrom dışında parsiyel ve jeneralize nöbetleri olan dirençli diğer epilepsilerde
de cerrahi uygulamaları, meziyal tempral lob epilepsisinde olduğu
kadar başarıyla olmamakla birlikte, bulunmaktadır.
Hastanın yaşam modaliteleri ve epilepsi tedavisi?
Epilepsi tanısı konduğunda, hastalar ve aileleri bir anda kendilerini, bir
çok hastalıktan farklı bir düzeyde, bulundukları toplumun bu hastalığa yüklediğ
i sosyal, kültürel ve moral değer yargıları içinde bulurlar. Günümüzde derece
farkları olmakla birlikte yer yüzünün hemen bütün ülkelerinde epilepsi,
hastalık olmaktan öte, toplumsal bakımdan olumsuz niteliklerle yorumlanan
bir kavramdır. Epilepsinin “kutsal hastalık” olarak nitelendirildiği dönemlerin
artığı bu değer yargılarıyla savaşım için ILAE, IBE ve WHO gibi uluslararası
kuruluşlar, 1997 yılında, “epilepside küresel aydınlanma” kampanyası
nı başlatmışlardır. Yurdumuzda da epilepsiye mistik ve doğa üstü niteliklerin
yüklenmesine bağlı muska takmak ve üfürükçüye gitmek gibi davranı
ş örneklerine çok sık rastlanmaktadır. Ayrıca, bir çok hastalığın aksine kendinde
ya da yakınında epilepsi hastalığı bulunanlarda hastalığı saklamak ve
utanılacak bir durum gibi algılamak yorumları da yaygındır. Bu bakımdan,
epilepsi tanısı konan bir hastada hastalığın yaşam etkinliklerine yansıyacak
belli kısıtlamaların yanı sıra, hastayı ve ailesini etkileyecek bu sosyal-psikolojik
yükünün de dikkate alınması gerekmektedir. Doğal olarak, hastanın ve
ailesinin bu olaya ait bilinçlenme ve duyarlılık derecesine bağlı bu psikolojik
yük, hekim için tedavi sırasında ayrıca ele alınıp uğraşılması gereken bir konu
olmaktadır.
Epilepsi tanısı konmuş bir hastada yaşa ve klinik tablonun özelliklerine
bağlı olmak üzere çalışma, eğitim, spor, hobiler, eğlence vb. günlük etkinliklerde
belli kısıtlamalar olabilmektedir. Bu konuda genel yaklaşım, hastanın
nöbeti geldiğinde kendisini ve çevresini tehlikeye düşürmeyecek bir konumda
olacak şekilde etkinliklerin ayarlanmasıdır. Ancak, etkinliklerde anlamsız
kısıtlamalarla, zaten hastalığın psikolojik ve Şziksel ağırlığı altında olabilecek
bir hastanın günlük yaşamı daha da zorlaştırmamalıdır. Ayrıca, epilepsili
çocuklara yönelik ana-babaların aşırı koruyucu tutumları, çocuğun kişilik gelişmelerini
ve davranış kalıbını olumsuz yönde etkileyebilmektedir. Epilepsili
çocukların, başka bir nöropsikiyatrik bozuklukları bulunmuyorsa eğitimlerini
özel sınışarda sürdürmelerine gerek yoktur. Ancak, derslikte nöbet geçiren
çocuğu okula istememek biçiminde yasaklayıcı öğretmen yaklaşımlarının
da olabildiği görülmektedir. Böyle yanlış bir tutum, yukarıda belirtildiği gibi,
epilepsili hastaya olumsuz yaklaşım örneklerinden birini oluştur.
Tedavinin izlenmesinde EEG’in yeri nedir?
Gerek uyanıklık gerekse uyku EEG incelemelerinin epilepsinin epilepsi
dışı paroksismal hastalıklardan ayrılmasında ve epileptik nöbetlerin ve epileptik
sondromların belirlenmesinde vazgeçilmez bir işlevi vardır. Ancak, epilepsi
tanısı konmuş bir hastada antiepileptik uygulama sürerken yapılan EEG
incelemelerinin hastalığın sonu hakkında tahminde bulunma değeri tartışmalı
bir konudur. Tipik absans nöbetleri dışındaki diğer epileptik tablolarda tedaviye
yanıtın değerlendirilmesinde EEG’nin katkısı genellikle önemsizdir.
Yalnızca, tipik absans nöbetlerinin tedaviye yanıtı, özellikle valproat kullanıldığı
nda EEG’deki diken ve dalga boşalımlarının kaybolması ile iyi bir korrelasyon
içindedir. Epilepside tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde esas ölçüt
nöbetlerin etkilenme derecesidir (doğal olarak, yan etkilerin de birlikte ele
alınması ile). Bazen, nöbetler tedavi ile ortadan kalkarken EEG bulguları devam
edebilmektedir. Buna karşılık, tedaviye son verme bakımından devam
eden (paroksismal epileptiform aktivite, fokal epileptiform aktivite anlamında)
patolojik EEG aktiviteleri olumsuz prognozu gösteren risk faktörlerinden
biridir. Ancak, çocukluk çağının iyi gidişli idiyopatik parsiyel epilepsileri gibi
bazı tablolar bu risk kapsamının dışındadırlar. Bu sonuncu tablolarda
EEG’lerdeki çok belirgin, hatta deneyimsiz EEG yorumlayıcısında ağır epileptojenik
bir etkinlik olarak nitelendirilebilecek epileptiform görünümlere
karşın, bazen ilaç alınmasa bile nöbetler ortaya çıkmamaktadır. Tedaviyi sonlandı
rma aşamasından önce çekilen sakin uyanıklık EEG’lerinin yorumlanması
normal sınırlar için bulunduğunda uyku EEG incelemesi yapılabilir.
Böylece EEG’nin bilgi verme kapasitesi artmakta ve hekim değerlendirmesini
daha fazla veriye dayanarak yapabilmektedir.
Gebelikte antiepileptik tedavi?
Doğurganlık çağındaki epilepsili kadınların antiepileptik kullanmalarının
getirdiği sorunların başında doğacak çocuklardaki teratojenite riski gelmektedir.
Bilindiği gibi, genel nüfusta ortalama %2 dolaylarında olan majör malformasyonla
doğan çocuk oranı, hamileliklerinde antiepileptik kullanan annelerin
çocuklarında bildirilen serilere göre değişmek üzere %5 ile %13.8 arasında
bulunmaktadır.22,23 Yurdumuzda yapılan bir çalışma sonucunda bu oran
%11.5 olarak bulunmuştur.24 Artmış bu teratojenite oranları gebeliklerinde
antiepileptik almamış epilepsili annelerden doğan çocuklardaki malformasyon
oranından da yüksektir. Diğer yandan, hamilelikte kullanılan antiepileptiğ
in dozunun artışının ve monoterapi yerine politerapinin kullanılmasının da
doğacak çocuklardaki teratojenite riskini artırdığı gösterilmiştir. Klasik antiepileptiklerden
fenobarbital, primidon ve fenitoinin gebelerde kullanılmasının
doğacak çocuklarda başlıca kongenital kalp defektleri, dudak ve damak yarıklığı
gibi malformasyonlara yol açtığı; karbamazepin ve valproik asidin ise, sırası
yla %0.5-1 ve %1-2 oranında spina biŞda biçiminde olmak üzere nöral tüp
defektine neden olma riskini getirdiği bildirilmiştir. Karbamazapinin ve valproik
asidin bu teratojenik etkisini engelleme amacıyla bu ilaçları kullanan epilepsili
anne adayında gebeliğin başından itibaren günde 4-5 mg25, hatta 0.4
mg26 folik asit destekleme tedavisinin olası yararı, tartışmalı da olsa düşünülmekte
ve gebe epileptiklerin tedavi protokollerinde folat destek tedavisi yer
almaktadır. Ayrıca, bu ilaçları kullanan gebelerde özellikle nöral tüp defektinin
erken tanısı için fetal ultrasonograŞ uygulaması ve .-fetoprotein ölçümü
yapılmalıdır. Bütün bu nedenlerden dolayı hekimin, gebe kalma olasılığı bulunan
ve antiepileptik kullanmakta olan kadın hastalarını hamile kalmadan
önce bu konularda aydınlatması (hasta ve yakınından soru gelmese bile) gerekmektedir.
Eğer aile hamilelik istiyorsa, genel bir yaklaşım olarak, gebeliğ
in ilk üç ayını nöbet oluşturmayacak en az dozda ilacı, mümkünse monoterapi
şeklinde ve günlük ilaç dozunun da kanda ilacın yüksek konsantrasyonlara
sıçrama yapmasını önlemek üzere 2-3 doza bölerek uygulanması şeklinde
bir tedavi protokolu hastaya önerilebilir.
Antiepileptik tedavi gören gebelerde bu tedaviye bağlı bir diğer komplikasyon
doğumu izleyen ilk 24 saatte oluşabilen yenidoğan kanamalarıdır. İlkin
fenobarbital ve primidon kullanan annelerin çocuklarında bildirilmekle
birlikte daha sonra fenitoin, karbamazepin bağlı II., VII., IX. ve X. faktörlerin
eksikliği sonucu oluşan bu kanamaların tedavisinde doğuma bir ay kala
anneye ağızdan K1 vitamini uygulaması yapılmalıdır. Antiepilektik alan annenin
yeni doğan çocuğunu emzirmesinin genellikle çocuk için önemli bir sa-
kıncası yoktur. Bütün antiepileptiklerin anne sütünde bulunan miktarları kan proteinlerine
bağlanma oranlarına bağlıdır ve ilaç ne kadar fazla bağlanıyorsa
süte o kadar az geçer. Buna göre anne kanındaki karbamazepin konsantrasyonunun
%40’ı, fenitoinin %20 ve valproik asidin %10, fenobarbitalin %50
ve etosüksimidin %90 kadarı sütünde bulunmaktadır. Bazı yenidoğanlarda
özellikle fenobarbital ve fenitoin gibi antiepileptik alan annesinin sütünü
emerken perinatal letarji, irritabilite ve emmede zayışık olduğu bildirilmiştir.
Ancak, bazı yazalarar böyle bir ilişkiyi tartışmalı bulmaktadırlar.
Başka hastalıklar ve antiepileptik tedavi
Hastalarda bazen antiepileptik tedaviye başlanırken bulunabilecek, bazen
de tedavi sürerken ortaya çıkan başka hastalık durumları antiepileptik tedavide
belli değişiklikleri gerektirir. Böyle bir yazı çerçevesinde bu olası patolojilerin
tümünü ele almak olanağı bulunamayacağından kısaca antiepileptiklerin
fakmakokinetiğini değiştirebilen Şzyopatolojik durumlar ile başka hasta-
lıklar sırasında kullanılması gereken ilaçlarla antiepileptiklerin etkileşimlerine
değinilecektir.
Kusma ve diyare gibi özellikle çocuklarda sık görülen patolojik durumlar
ağızdan alınan antiepileptiklerin emiliminde aksamalara yol açar ve ilacın biyoyararlanı
mını azaltır. Böyle durumlarda günlük dozda geçici artış yaparak
olayı dengelemek ve daha sonra plazma ilaç düzeyi ölçümü ile gidişi izlemek
uygun olacaktır. Benzer sorun gastrointestinal sistemle ilgili cerrahi girişim
geçiren ya da bilinç bozukluğuna bağlı ağızdan ilaç alması aksayan hastalarda
da karşımıza çıkar. Bu gibi yutma sorunu olan hastalarda devamlı kullandı
kları antiepileptiklerinin (fenobarbital, fenitoin, klonazepam gibi) enjektabl
preparatları varsa bunları kullanarak bu dönemi geçirmek ya da nazogastrik
sondadan ilaç vermeyi sürdürmek olanağı aranmalıdır.
Hipoalbuminemiye yol açan hastalıklarda (karaciğer yetmezliği, beslenme
bozukluğu, nefrotik sendrom gibi) plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan
fenitoin, diazepam ve valproik asit gibi antiepileptiklerin plazmada serbest
oranları yükselir. Bu durumda hastalarda plazma ilaç düzeyleri ölçüldüğ
ünde bazen normal sınırlar içinde antiepileptik değerleri bulunabilmektedir.
Çünkü, yaygın kullanılan ilaç ölçüm yöntemleri (TDX) plazmadaki serbest ve
proteine bağlı antiepileptiğin her ikisinin toplamını değerlendirmektedir. Bu
nedenle normal serum düzeylerinde belirgin yan etkiler oluşmuş hastada özellikle
fenitoin, valproik asit ve klonazepam gibi kan proteinlerine yüksek oranda
bağlanan ilaçlar kullanılıyorsa plazma proteinlerinin ölçülmesi yerinde
olacaktır. Karaciğer yetmezliğinde ayrıca, oluşan portal-sistemik anastomozlar
nedeniyle ilacın biyoyararlanımında artış beklenecektir. Ek olarak, karaciğ
erde ilaç metabolizmasında ve protein sentezinde de azalma oluşacağından,
kan proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlar karaciğer yetmezliği olan
epilepsili hastalarda kullanıldığında daha yakın izlenmeli ve gerekli doz ayarlanması
yapılmalıdır.
Böbrek yetmezliği ilaç eliminasyon kinetiğini etkileyebilen bir diğer patolojidir.
Özellikle kan biyokimyasındaki değişikliklere bağlı olarak fenitoin ve
valproik asit gibi kan proteinlerine yüksek oranda bağlanan antiepileptiklerin
serbest oranlarında artış olmaktadır. Bunun nedeni, bu biyokimyasal değişikliklerle
kan proteinlerinin bağlama kapasitelerinin azalmasıdır. Fenobarbital
kısmen, vigabatrin ise hemen tümüyle böbreklerden değişmeden idrarla atıldığı
ndan böbrek yetmezliğinde bu ilaçların kanda birikmesi beklenir; söz konusu
durumlarda dozları azaltılmalıdır.
Son olarak, başka hastalıklarda kullanılan ilaçların antiepileptikleri ve epileptik
nöbetleri etkilemeleri konusuna değinmek gerekmektedir. Hemen belirtelim
ki, antiepileptiklerle etkileşen ilaçlar uzun bir liste oluşturmaktadırlar.
Tedaviye yeni bir ya da birkaç ilaç ekleyecek olan hekim, bu olası etkileşimleri
dikkatle göz önünde bulundurarak tedaviyi ayarlamalıdır. Pratik bir kural,
gerekmedikçe ve hastanın antiepileptikleri ile etkileşim özelliklerini bilmeden
yeni ilaçları kullanmamaktır. Diğer yandan şuorokinolon grubu (oşoksasin,
siproşoksasin vb.) antibiyotikler ile teoŞlin içeren astma preparatları gibi bazı
ilaçların da parsiyel ve jeneralize konvulsiyonları kolaylaştırdıkları unutulmamalı
dır.
Plazma ilaç düzeylerinin ölçümü ve tedavinin izlenmesi?
Birçok ilacın etkisi biyofazdaki (reseptörler düzeyindeki) ilaç konsantrasyonu
ile belli bir ilişki içindedir ve biyofazdaki ilaç konsantrasyonu alınan
ilaç miktarına ve ilacın farmakokinetik özelliklerine bağlıdır. Biyofazdaki ilaç
konsantrasyonu doğrudan ölçülememekle birlikte, plazmadaki ilaç konsantrasyonu
tarafından belirlenir ve plazma ilaç konsantrasyonu ile ilacın etkileri
arasında ilişki kurma yaklaşımlarının temeli bu belirlemeye dayanmaktadır.
Ancak bütün ilaçlar için plazma konsantrasyonları ile etkileri arasında böyle
bir ilişkinin kurulamadığı unutulmamalıdır. Antiepileptiklerden özellikle fenitoin,
fenobarbital, karbamazepin, valproik asit, etosüksimid, primidon ve
zonisamid’in plazma konsantrasyonları ile tedavi edici ve toksik etkileri arası
nda kurulabilen ilişkiler pratikte bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının
ölçülmesi ile tedavilerinin izlenmesi olanağını vermektedir. Bu antiepileptiklerden
fenitoin, metabolizmasında rol alan enzimin nispeten düşük plazma değ
erlerinde (ortalama 20 µg/mg) doyuma uğrama (sıfır kinetiğine geçme) özelliğ
i nedeniyle plazma düzeylerinin ölçülmesinden tedavisinin izlenmesinde en fazla yararlanılan ilaçtır.
Ancak, bu ilaçların tedavide kullanılan dozlarının
plazma konsantrasyonları ile etkileri arasındaki korrelasyon yukarıda sıralanan
bütün antiepileptikler için aynı derecede değildir ve en sıkı korrelasyon
gösteren fenitoini, karbamazepin ve etosüksimid izlmekte ve devamlı kullanı
lmasında sedatif etkilerine tolerans oluşturan fenobarbital için bu korrelasyon
sınırlı kalmaktadır. Primidonun metabolizması sırasında oluşan fenobarbital
ve PEMA (feni etil malonamid) adlı iki aktif metabolitinin antiepileptik
etkisi bulunması nedeniyle, primidon tedavisinde bu ilacın plazma düzeyinin
ölçümüne günlük uygulamalarda başvurulmaz. Valproik asidin plazma konsantrasyonları
ile klinik etkileri arasındaki uyumda bireysel farklar önemlidir.
Başlıca antiepileptiklerin en düşük ve en yüksek plazma tedavi konsantrasyonları
Tablo 4’te verilmiştir. Bu değerlerin arası tedavi aralığı olarak bilinir,
ortalama ve göreceli bir özelliğe sahiptir. Çünkü burada verilmiş değerlerin
altındaki plazma konsantrasyonlarından nöbetleri kontrolde olan hastalar olduğ
u gibi, en üst plazma tedavi değerlerini geçen plazma konsantrasyonlarında
bile nöbetleri kontrole alınamayan hastalar bulunmaktadır.
Burada bir kez daha, düşük plazma konsantrasyonunda nöbeti kontrole
alınmış bir hastada konsantrasyonu tedavi aralığına yükseltmek için doz artırı
mına gidilmesinin yanlış olacağı hatırlanmalıdır.
Antiepileptiklerin plazma konsantrasyonları tedavinin izlenmesinde belli
koşullarda hekimin kararlarında yol gösterici veriler sağlar. Yukarıda belirtilen
antiepileptiklerin aynı dozlarda kulllanılmalarına karşın kişilerdeki farmakokinetik
proŞlerinin farklı olması bunların kararlı durum plazma konsantrasyonları
nın farklı düzeylerde oluşmasının nedenidir. Tedavinin düzenlenmesinde
serumda antiepileptiklerin ölçülmesinden yararlanıldığı başlıca klinik
durumlar şunlardır: 1) İlkin, hekim, hastasında saptadığı epilepsi tablosunda
uygun seçtiği antiepileptiği kullanmağa başladıktan sonra yeterli süre sonunda
istenen nöbet kontrolü elde edemediğinde ya da beklenmedik biçimde aşırı
yan etkiler gözlemlendiğinde antiepileptiğin plazma konsantrasyonu ölçülecektir.
2) Bilinci kapalı hastalar, küçük çocuklar ve ileri yaşlılar gibi yan etkilerin
saptanması kolay olmayan olgularda da tablonun değerlendirilmesinde
ilaç ölçümlerine baş vurulacaktır. 3) Kullanılmakta olan farmasötik şekil
ya da spesyalite değiştirildiğinde dozun ayarlanmasında bazen ilaç ölçümü
gerekebilir. 4) Klinik gidişte beklenmedik ağırlaşmalar; araya giren, özellikle
böbrek, karaciğer ve gastrointestinal hastalıklar gibi başka hastalıklar ya da
birden ortaya çıkan yan etkiler de serumda ilaç düzeyinin değerlendirilme nedenleridir.
5) Son olarak, gebelerde ve hastanın uyuncundan kuşkulanıldığında
bu ölçümlerden yararlanılmaktadır.
Hasta serumunda antiepileptik düzeyinin ölçülmesinin bu gerekli uygulamaları
nın yanı sıra pratikte sıklıkla gereksiz ölçümlere de rastlanmaktadır.
Örneğin nöbetleri kontrolde olan ve yan etkileri bulunmayan bir hastada plazmadaki
ilaç düzeyinin ölçülmesinin tıbbi bir nedeni yoktur. Ayrıca, laboratuar
sonuçlarının daima klinik bulgularla birlikte yorumlanması gerektiği unutulmamalı
dır. Çünkü, her laboratuar yönteminin uygulanması sırasında belli
hata olasılıkları vardır. Bu bakımdan, klinik bulgularla uygunluk göstermeyen
plazma antiepileptik sonuçlarına dayanarak yeni bir uygulama yerine ölçümü
yinelemek doğru olacaktır.
Tedaviye yeni başlanmış hastalarda ölçüm için kan örneği alınmasına kararlı
durum plazma konsantrasyonuna ulaşma için gerekli zamanın geçmesinin
gerektiği ve bu sürenin antiepileptiğin eliminasyon yarı-ömrünün en az 56
katı bir değerde olduğu daha önce belirtilmişti. Bu konuda değinilmesi gereken
son bir nokta ölçüm için kan örneğinin günün hangi döneminde alınacağı
hususudur. Belirgin intoksikasyon durumları gibi acil koşullar dışında,
bu örneğin sabah dozundan önce alınması uygundur. Ancak, fenobarbital için,
çok uzun eliminasyon yarı-ömrü nedeniyle gün içinde büyük plazma konsantrasyon
dalgalanmaları göstermediğinden bu kurala uyulmasına gerek yoktur,
günün her saatinde örnek alınabilir.
Tedaviye ne zaman ve nasıl son verilecektir?
Bir hastanın, daha epilepsisi olduğu belirlenip tedavisine başlanırken, hasta
ya da yakınları tarafından hekime sorulan ilk sorular içinde (bazen de başı
nda) “bu tedaviye ne kadar devam edileceği” ya da “ne zaman son verileceğ
i” sorusu gelmektedir. Her hasta özelinde yanıtlanması gereken bu soruya
kesin bir süre belirlemek, özellikle tedavinin başlangıcında olanaksızdır. Bununla
birlikte, aşağıda görüleceği gibi, bir dizi klinik ve paraklinik veriye dayanı
larak tablonun sendromik çerçevesi çizilebilirse nöbetlerin belli bir süre
sonra kesilip kesilemeyeceği konusunda açıklama yapılabilmektedir. Antiepileptik
ilaçlarla ilgili yayınların meta-analiz değerlendirilmesinde ilaç kesildikten
sonra birinci yıl olguların %25’inde nöbet nüksünün oluştuğu, bu oranın
ikinci yılda %29’a çıktığı bildirilmiştir.27 Çocuklukta nöbeti başlamış olguları
konu alan çalışmaların büyük çoğunluğunda 4 yıllık ilaç tedavisi ile nöbet
kontrolü sağlandıktan sonra, ilaç kesilmesini izleyerek nöbetleri görülmeyen
olgu oranları ortalama %60-%75 dolaylarında bulunmaktadır.28 Buna karşılık,
erişkinlik döneminde nöbetleri başlamış hastalarla ilgili çalışmalarda nöbetlerin
ilaçla (birçok çalışmada 4 yıl) kontrolünden sonra ilaç kesildiğinde nöbet
nüks oranları %28-%66 dolayında olduğu bildirilmiştir.28 Çalışmalarda genellikle
erişkinlikte başlayan nöbetlerin nüks oranının çocuklukta başlayanların
kinden daha yüksek olduğu görülmektedir. Bir meta-analiz çalışmasında ilaç
kesilmesinden sonraki bu rölatif nüks oranı riskinin erişkinlikte başlayan nöbetlerde
çocukta başlayan epilepsilerden 1.3 kat daha fazla olduğu, aynı ora-
nın adolesan çağında başlayan epileptik nöbetlerde ise, çocukluk çağında başlayanlardan
1.79 kat olmak üzere, hem çocukluk hem de erişkinliktekinden
daha yüksek olduğu bulunmuştur.27 Retrospektif bir klinik çalışmada nöbetleri
pübertede başlayan epilepsili hastalardaki nöbet nüksünün risk oranı %49
olarak bildirilmiştir.29
Belirtilen bu çalışmaların sonuçları görüldüğü gibi, yalnızca nöbet başlama
yaşı dikkate alınarak yapılan değerlendirmelerdir. Buna karşılık, epilepsinin
nöbet ve sendrom tipi, etiyolojisi, EEG özellikleri, süresi, nöbet sıklığı ve
tedavi edilmesi gibi bir dizi faktörün prognozla ilişkisini değerlendiren araştı
rmalar da bulunmaktadır. Aslında, nöbet tipi, EEG özellikleri, nöbet sıklığı
ve etiyoloji değişkenleri, nöbet başlama yaşı ile birlikte epileptik sendromları
belirleyen başlıca öğelerdir ve sendromik çerçeve bir bakıma prognozu da
içeren bir kapsama sahiptir. Bu nedenle, bir epilepsi hastasında prognoz bakımı
ndan daha yüksek olasılıkla tahminde bulunabilme için tablonun sendromik
belirlenmesi son derece önemlidir.
Sendromların prognosnik özelliklerini sıralamadan önce, nöbetlerin başlaması
ndan sonra tedavi edilip edilmemelerinin prognoza etkisini tartışmak yerinde
olacaktır. Bu konuya açıklık getirebilecek belli veriler geri kalmış bazı
güney Amerika ve Afrika ülkelerinde yapılmış epidemiyolojik çalışmalara
dayanmaktadır. Örneğin, Ekvator, Nijerya ve Etiopya’da gerçekleştirilmiş
araştırmalarda saptanan ve çoğunluğu antiepileptik tedavi görmeyen aktif epilepsili
hastaların prevalans oranları sırasıyla %0.67, %0.53 ve %0.52 olarak
bulunmuş olup, bu oranlar gelişmiş ülkelerde saptanan prevalans oranları
(%0.5-%1) kadardır.30 Böyle bir sonucun, yani hastalarının çoğunluğu tedavi
edilmemiş olmasına karşın epilepsi prevalansının geri kalmış bu ülkelerde
yüksek bulunmamasının nedeni, tedavinin prognozu belirlemediği şeklinde
açıklanmaktadır. Ayrıca, geri kalmış ülkelerde tedavi görmeyen epilepsili
hastalardaki olası yüksek ölüm oranlarının epilepsi prevalansının düşmesinden
sorumlu olabileceği şeklinde alternatif bir yorum gerçekçi görülmemektedir.
30 Diğer yandan, yukarıda belirtildiği gibi, bu ülkelerdeki tedavi görmemiş
kronik epilepsili hastalarda daha sonra başlanan antiepileptik tedavi ile
nöbet kontrollerinin gelişmiş ülkelerde erken tedaviye başlanan hastalar düzeyinde
olduğu görülmüştür4.
Epileptik sendromlar ve prognoz belirlemesi konusuna gelince, bu noktada
hatırlatılması gereken ilk husus bir çok çalışmada geçtiği gibi, bütün ilgili
tabloları “epilepsi” başlığı altında toplamanın yanlış yorumlara yol açabildiğ
idir. Epilepsi olarak nitelenen tabloların değişik etiyolojik nedenleri ve farklı
klinik gösterileri ve aynı olmayan gidişleri unutulmamalıdır. Bu nedenle genel
olarak epilepsiden söz ederken bu nitelikleri ile homojen olmayan tabloları
n kastedildiğinin bilinmesi ve daha iyisi bu tabloların “epilepsiler” başlığı
altında toplanıp, hangi epilepsi sendromu ya da epilepsi tablosu kastediliyorsa
onun nitelendirilmesi gerekmektedir. İşte, böyel bir sendromik yaklaşımla
prognozu değerlendirilen Sander’in (1993) çalışmasına göre epilepsiler 4
grupta toplanabilirler.30
1. En iyi prognozu olanlar: Bu grupta tedaviye iyi yanıt veren ve kendiliğ
inden sonlanan sendromlar ve epileptik durumlar bulunmaktadır. Epileptik
nöbetlerin ortaya çıktığı bütün hastaların %20-%30’u bu grupta yer alır. Hastalarda
seyrek nöbetler söz konusudur ve genellikle antiepileptik ilaç kullanımı
gerekmemektedir. Kendiliğinden remisyonun görüldüğü bu tablolar arası
nda iyi gidişli yenidoğan nöbetleri (benign neonatal konvulsiyonlar, benign
neonatal familiyal kovulsiyonlar, süt çocukluğunun benign miyoklonik epilepsisi),
iyi gidişli çocukluk çağı idiyopatik parsiyel epilepsileri (rolandik epilepsi,
benign oksipital paroksismli epilepsi, benign frontal epilepsi), çocukluk
çağının benign miyoklonik epilepsisi ve özel aktivasyon biçimleri ile kolaylaştı
rılan bazı epilepsiler (akut semptomatik nöbetler, ilaçlarla oluşan nöbetler,
febril konvulsiyonlar) yer almaktadır.
2. İyi prognozu olanlar: Epileptik nöbet geçiren bütün hastaların yaklaşık
%30-%40 kadarı bu grupta yer almaktadır. İyi prognoza sahip olan bu olgular
genellikle kısa sürerler ve benign özelliktedirler. Nöbetler antiepileptik
ilaçlarla kolay kontrol altına alınırlar ve bazı olgularda spontan remisyonlar
da görülebilmektedir. Remisyon bir kez elde edildikten sonra devamlı olmakta
ve ilgili antiepileptikler başarıyla kesilebilmektedir. Bu grupta epileptik
yatkınlığın kendiliğinden silinmesi olasılığı kadar, antiepileptik ilaçların tedavi
edici ya da nöbet baskılayıcı olabilmeleri de söz konusudur. Bu tablolar
arasında bazı idiyopatik jeneralize epilepsiler (örneğin, çocukluk çağı absans
epilepsisi, uyanma sırasında jeneralize tonik-klonik nöbetlerle olan epilepsi,
nörolojik bulguları olmayan hastalarda non-spesiŞk jeneralize tonik-klonik
nöbetler) ile hem kriptojenik hem de semptomatik bazı lokalizasyonla ilişkili
epilepsiler sayılabilir.
3. Prognozu belirsiz olanlar: Bu gruptaki epilepsilerin başlıca özellikleri
uzun sürme eğilimleri ve prognozlarının belirsiz olmalarıdır. Epileptik nöbetlerin
saptandığı hastaların yaklaşık %10-%20 kadarını oluştururlar. Bu grup
taki hastalarda antiepileptik ilaçlar tedavi edici olmaktan çok nöbet baskılayıcı
sayılmaktadır. Hastalarda nöbetlerin remisyonu sağlanabilmekle birlikte
antiepileptiklerin kesilmesi ile nöbetler başlamaktadır. Tedavileri genellikle
yaşam boyu sürer. Bu tablolara juvenil miyoklonik epilepsi ve lokalizasyonla
ilişkili kriptojenik ve semptomatik epilepsilerin büyük çoğunluğu girmektedir.
Lokalizasyonla ilişkili epilepsilerin bir kısmının cerrahi olarak tedavi edilebildiğ
i unutulmamalıdır.
4. Kötü prognozu olanlar: Bu gruptaki hastalar epilepsi nöbetleri olan bütün
olguların %20 kadarını oluşturmaktadır. Yoğun antiepileptik tedaviye
karşın bu hastalardaki nöbetler baskılanamaz ve antiepileptiklerin ancak paliatif
etkileri söz konusudur. Bununla birlikte, bu hastalardan bazılarında nadiren
de olsa düzelme görülebilmekte ve olgular “prognozu belirsiz olanlar”
grubuna geçmektedirler. Ayrıca, bazı hastaların da cerrahi girişimden yararlanabildikleri
unutulmamalıdır. Prognozun kötü olduğu bu gruba doğuştan
nörolojik deflsiti olan epilepsili hastalar (örneğin, tubero skleroz, Sturge-Weber
sendromu, malformasyonlar, serebral felç), epilepsia parsiyalis kontinua,
progressif miyoklonus epilepsileri ve diğer progressif nörolojik hastalıklar,
infantil spazmlar, Lennox-Gastaut sendromu ile tonik/atonik nöbetlerin belirgin
bulgu olduğu diğer tablolar, büyük yapısal lezyonların eşlik ettiği lokalizasyonla
ilişkili epilepsiler ve bazı lokalizasyonla ilişkili kriptojenik epilepsiler
girmektedir.
Son olarak, hastada nöbetlerin sona erdiğine karar verildiğinde ilaç(lar)ın
kesilmesi konusuna değinmek gerekmektedir. Bu konuda, genellikle benimsenen
yaklaşım, aylarca sürecek bir zaman dilimi içinde ilaçların dozları azaltı
larak tedavinin kesilmesi biçimindedir. Özellikle çocuklarda ilaçlar 6 aydan
daha kısa sürede kesildiğinde nüks oranında artış olduğu bildirilmiştir. Ayrıca
barbitürat ve benzodiazepin kullanan hastalarda böyle bir uygulamaya, ilaç
yoksunluk sendromuna bağlı nöbetleri engeleme bakımından mutlaka uyulmalı
dır. Birden çok antiepileptik kullanan hastalarda ilkin ilaçlardan birinin
azaltılmaya başlanması ve bunun sonlanmasının ardından gidişin değerlendirilerek,
gerektiğinde ikinci ilaç dozu azaltılmaya gidilmesi uygundur. Bütün
bu işlemler için geçirilecek sürenin 6 aydan az olmaması pratik bakımdan yeterli
sayılabilir.
KAYNAKLAR
1.
Gowers WR. Epilepsy and other chronic convulsive disorders. London: Churchill, 1881.
2.
Raynods EH, Elwes RDC, Shorvon SD. Uhy does epilepsy become intractable ? Prevention of chronic epilepsy. Lancet
1983; ii: 852.
EŞKAZAN, E
3.
Şrst Seizure Trial Group. Randomized clinical trial of the efŞcacy of antiepileptic drugs in reducing the risk of relapse after
Şrst unprovoked tonic-clonic seiizure. Neurology 1993; 43: 478-483.
4.
Feksi A T, kaamugısha j, Gatiti S, Sander J W A S, Shorvon S D. Comprehensive primary health care antiepileptic drug
treatement in rural and semi-urban Kenya. Lancet 1991; 337: 406-7
5.
Perucca E. Principles of Drug Treatment. In Shorvon S. Dreifuss F.Şsh D. Thomas D. eds. TheTreatement of Epilepsy.
London l Blackwell Science, 1996: 152 -168.
6.
Commission on ClassiŞcation and Terminoloy of the international League Against Epilepsy. Proposal for revised classiŞcation
of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989$ 33 (uppi. 2).
7.
Hauser WA, Rich SS, Jacobs MP, McRoberts SM. N Engl J Med 1982; 307: 522-528.
8.
Goodbrıdge D M G and Shorvon S D. Epileptic seizures in a population of 6000. II. Treatement and prognosis. Br Med J
1983; 287: 645-647.
9.
Costeff H. Convulsions in childhood: their natural history and indications for treatement. N Engl J Med 1965; 273: 14101413.
10.
Blom S, Heijbel J, Bergfors PG. ıncidence of epilepsy in children: a foolow-up study three years aafter the fırst seizure. Epilepsia
1978; 19: 343-350.
11.
CamŞeld P r, CamŞeldc CS, Dooley J M, Tibbles JAE, Fung T, Garner B. Epilepsy efter a fıst unprovoked seizure in childhood.
Neurology 1985; 35: 1657-1660
12.
Annegers FJ, Shirts SB, Hauser WA, Kurland LT. Risk of recurrence after an initial unprovoked seizure. Epilepsia 1986;
27: 43-50.
13.
Hopkins A, Garman A, Clarke C. The Şrst seizure in adult life: value of clinical features, electroencephalography, and computerised
tomographic scanning in prediction of seizure recurrence. Lancet 1988; i: 721-726
14.
Temkin NR, Dikmen SS, Wilensky AJ, Keihm J, Chabal S, Winn HR.A randomzed double-blind study of phenytoin for the
prevention ofpost-traumatic seizures. N Engl J Med 1990; 323: 497-502
15.
North JB, Penhall RK, Hanieh A, Frewin DB, Taylor WB. Phenitoin and postoperative epilepsy :a double blind study. J
Neurosrg 1983; 58: 672-677.
16.
Genton P. and Roger J. Antiepileptic Drug Monotherapy Versus Oolytherapy : A Historicel Perspective. Epilepsia 1997;
38 (Suppl. 5) S 1-5.
17.
Richens A. And Perufcca E. Clinical pharmacology and medical treatement. In : Laidlaw J. Richens A. and Chadwick D.
(eds.) A Texbook of Epilepsy, Churchchill Livingstone, Edinburgh, 1993: pp. 495 -559.
18.
Matson RH, Collıns JF & The Department of Veteran Affairs Epilepsy Cooperative Study No. 264 Group. A comparison
of valproat with carbamazepine for the treatement of complex partial and seizures and secondarily generalized tonic seizures
in adults. N Engl J Med 1992; 327: 765-771.
19.
Perucca E. Gram L. Avanzini G. Dulac O. Antiepileptic Drugs as a Cause of w orsening Seizures. Eplepsia 1998; 39: 5-17.
20.
Kalviainen R. Aikia M. Saukkonen AM, Mervaala E. Reikkinen OJ. Vigabatrin vs. carbamazepine monotherap in patients
with newly diagnoset epilepsy: a randomized controlled study. Arch Neurol 1995; 52: 989-996.
21.
Engel J. Jr. Van Ness P. Rasmussen TB, Ojemann LM. Outcome with respect to epileptic seizures. in Engel J Jr (ed) Surgical
Treatement of the Epilepsies, 2 nd ed. Raven Preess, New York, 1993, pp. 609-921.
22.
Speidel BD, Meadow SR. Maternal epilepsy and abnormalities of the fetus and newbom. Lancet 1972; ii: 83
23.
Nakane Y, Okuma T, Takahashi R et al. Multi-institutional study on the teratogenicity and the fetal toxicity of antiepileptic
drugs: report of a collaborative stady group in japan . Epilepsia 1980; 21: 663-680.
24.
Eşkazan E, Aslan S. Antiepileptic therapy and teratogenicity in Turkey. intern. J Clin Pharmcol Ther Toxicol 1992; 30:
261-264.
25.
MRC Vitamin Study Research Group (Wald N). Prevention of neural tube defects: result of the Medical Research Council
Vitamin Study. Lancet 1991; 338: 131-137.
26.
Czeizel AE and Dudas I. Prevention of the Şrst occurence of neural-tube defects periconceptional vitamin suppletion.
N Engl J Med 1992; 327: 1832-1835.
27.
Berg AT, Shinnar S. Rlapse following discontinuation of antiepileptic drugs; Neurology 1994; 44: 601-608.
28.
Gross-Tsur V, Shinnar S. Discontinuing Antiepileptic Drug Treatement. In Wyllie E. (ed) The Treatement of Epilepsy: Principles
and Practice, 2 nd ed. Williams &Wilkins. Baltimore, 1996, pp. 799-807.
29.
Pestre M, Loiseau P, Dartigues JF, Larriew E, Cohadon S. Arret du traitement dans les crises epileptigues de I'adolescence.
Reu Neurol (PARİS) 1987; 143: 40-46.
30.
Sander JWAS. Some aspects of prognosis in the epilepsies. Epilepsia 1993; 34: 1007-1016.
Kaynak: www.biltek.tubitak.gov.tr
Bu makale "Epilepsilerde Tanı ve Tedavi" sempozyumunda sunulmuştur.
