Epilepsi, toplumda sık görülen hastalıkların çoğu gibi kompleks bir genetik geçişe bağlı olarak gelişir. Kompleks kalıtım bir veya daha fazla gen ile çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu gelişen kalıtım modelidir (4).
Ailesel özellik gösteren çoğu epilepsi türünde kalıtım şeklini tanımlamak bu nedenle kolay olmamaktadır. Bu olgularda birden fazla gen aynı epilepsi sendromuna yol açabilmekte (poligenik), edinsel ve çevresel faktörler birlikte rol oynayabilmektedir (mültifaktöryel) (34,84). Ayrıca aynı epileptik sendroma birden fazla genin neden olması (genetik heterojenite) ve bir genin farklı epilepsi fenotiplerine yol açması (fenotipik heterojenite) da genetik temelin aydınlatılmasını güçleştiren özelliklerdir (52). İdyopatik epilepsiler büyük oranda bu grupta yer almaktadır (2).
Bunun dışında Mendel tipi kalıtım özelliği gösteren, epilepsi yanısıra farklı nörolojik bulguların birarada olduğu 200'den fazla tek gen hastalığı bilinmektedir. Bu hastalıklar çoğunlukla semptomatik epilepsilerdir ve tüm epileptik sendromların yaklaşık %1`inden sorumludur (9). Epilepsili olguların yarısından fazlasını ise idyopatik epilepsiler (İE) oluşturur (61). İdyopatik jeneralize epilepsili (IJE) ailelerin çocuklarında epilepsi riskinin % 5-10 oranında artttığı bilinmektedir (22,70).
Ancak kompleks kalıtım, genetik heterojenite ve fenotip değişkenliği epilepside moleküler genetik temelin henüz yeterince aydınlatılamamasına yol açmıştır. Buna rağmen tek gen kalıtımı gösteren otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi (ODNFLE) gibi az sayıda sendroma yol açan mutasyonlar artık bilinmektedir. İkiz çalışmaları, hayvan deneyleri, mutant fare modelleri, insan genom çalışmaları ve polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) gibi gelişen yeni teknikler ile birlikte epilepsinin genetik temellerinin aydınlatılması geçtiğimiz 20 yılda hız kazanmıştır (8,12,25,27,38,76). Unverricht-Lundborg tipi progresif miyoklonus epilepsisi gibi klasik Mendel tipi kalıtım özelliği gösteren hastalıkların mutasyonları da belirlenmiştir. Bazı hastalıkların tanısı artık moleküler genetik testler kullanılarak doğrulanabilmektedir. Bunlara örnek olarak progresif miyoklonik epilepsiler (EPM1, EPM2, MERRF), selim ailesel yenidoğan konvülziyonları (SAYK), otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi (ODNFLE) ve febril nöbet artı jeneralize epilepsi (FNJE) sendromları örnek olarak verilebilir. Sadece kromozom lokalizasyonu bilinen epilepsilerde ise bağlantı analizi gibi indirekt metodlar kullanılmaktadır. Selim ailesel infantil konvülziyonlar (SAİK) jüvenil miyoklonik epilepsi (JME) bu grupta yer almaktadır.
Genetik temeli henüz bilinmeyen hastalıklarda klinik ve moleküler genetik çalışmaların titizlikle planlanması büyük önem taşımaktadır.
EPİLEPSİ GENETİĞİ ÇALIŞMALARININ PLANLANMASI:
Epilepsi hastalığının altında yatan genetik temelin aydınlatılması için yürütülmesi gereken klinisyen ve moleküler genetikçi arasında iyi bir işbirliği ve ortak bir çalışmadır (8,67). Bu amaçla öncelikle indeks olgunun fenotipi belirlenmeli, takiben etkilenen ve etkilenmeyen mümkün olduğunca çok aile bireyi doğrudan değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme sonucu oluşturulan aile ağacı analizi kalıtım modelinin belirlenmesinde en önemli basamağı oluşturur (28). Takiben moleküler genetik incelemelerin hangisinin uygulanacağına karar verilebilir. Bu aşamaya kadar 10 kişilik bir ailenin klinik değerlendirilmesi ve EEG incelemeleri 1 yıl, hatta daha uzun bir zamanı ve yoğun bir çalışmayı gerektirebilir (67,76). Genetik çalışmaya informatif aileler ile başlanması önerilir. Bu aileler epileptik sendrom-fenotip açısından homojen, çok sayıda etkilenmiş bireyi bulunan, kalıtım şekli belirli olan ailelerdir.
Fenotipin tanımlanması: Öncelikle indeks olgu, takiben ailenin etkilenen ve etkilenmeyen tüm bireyleri doğum öncesini de içeren ayrıntılı özgeçmiş, nöbet veya nöbetlerin başlangıç yaşı, detaylı özellikleri, eşlik eden nörolojik ve kognitif bulgular, EEG ve nörogörüntüleme özellikleri incelenerek epileptik sendrom, yani fenotip tanımlanmalıdır. İndeks olgunun işbirliği ile tüm aile bireylerine ulaşılmaya çalışılmalı, özellikle EEG incelemesi yapılmalıdır (20,68).
Karakteristik olarak IJE'lerde aynı ailedeki etkilenmiş bireylerin arasında fenotipik varyasyonlar görülebilir, yani bir olgu çocukluk çağı absans epilepsili (ÇÇAE), diğer bir olgu jüvenil miyoklonik epilepsili (JME) olabilir. Şekil 1'de mültifaktöryel kalıtım özelliği gösteren, farklı IJE fenotipi olan bireylerin bir arada bulunduğu bir aile ağacı örneği gösterilmiştir. Seçilmiş geniş ailelerde aynı aile ağacında farklı İJE formlarının bir arada görülmesi, farklı alt tipler için ortak bir genetik temel olduğunu düşündürmektedir. Fenotip tanımlanırken ortak kullanılan epileptik nöbet ve sendrom sınıflamasına gerek duyulmaktadır. Bu amaçla ‘'International League Against Epilepsy (ILAE)'' 2001 sınıflama önerisinde yeni tanımlanan genetik sendromlar yer almaya başlamış olmakla birlikte halen yetersiz görünmektedir (23)
Kaynak:www.jnsdergisiorg
