Epilepsi ve Ben

Epilepsi tedavisi

Epilepsi tedavisinde ilk basamak tanının doğru konması ve ilaçla tedaviye gerek olup olmadığının belirlenmesidir. İlaç tedavisine cevapsız olduğu söylenerek epilepsi cerrahisi uygulanan merkezlere gönderilen olguların arasında %15 kadarının video-monitorizasyon incelemeleri sonunda yalancı nöbet tanısı aldığını anımsamak önemlidir.

İlk epileptik nöbet ile başvuran bir hastada tedaviye başlama konusu bugün için halen tartışmalı bir konudur. Bazı olgular ömürleri boyunca tek bir nöbet veya birkaç yıl arayla seyrek olarak nöbet geçirmektedirler. Bir epileptik nöbetin tekrarlama riski ilk 3 ay içinde en yüksektir. İlk yıl içinde tekrarlamadığında bir nöbetin tekrarlama riski düşmektedir. Bu nedenle bazı durumlarda uzun sürecek, yan etkileri olabilecek ve belki de gereksiz olan bir tedaviye başlamadan önce epilepsinin doğal seyrini izlemek akılcı olabilir. Ancak bu durumda da hasta ayrıntılı olarak etyolojik açıdan araştırılmalı ve izlemeye mutlaka alınmalıdır. Önemli bir diğer nokta da hastaya durumun anlatılması ve verilecek karara katılımının sağlanmasıdır.

Bazı çok iyi seyirli ve nöbetleri sadece uyku sırasında olan sendromlarda (örneğin çocukluk çağının selim sentrotemporal dikenli epilepsisi) hastanın ve ailesinin görüşü de alınarak tedavi yapılmayabilir.

Antiepileptik ilaçların epileptogenezi yani epilepsiyi oluşturan temel mekanizmaları engelleyemediği sadece kullanıldıkları süre için nöbetleri azaltabildiği veya ortadan kaldırabildiğini bilmek tedaviyi belirlemek açısından önemlidir. Burada önemli noktalardan biri de düzenli, yıllar süren bir tedaviye uyum sağlamak açısından hastanın iş birliğinin mutlaka sağlanmasıdır.

Antiepileptik ilaç seçimi için ilk önce hastanın nöbetlerinin ve epilepsi tipinin sınıflanması gerekir.

Epilepside ilaç tedavisinin temel ilkeleri:

o Hasta ile tedavinin gerekliliği ve riskleri konusunda konuşularak uzun süreli bir izleme planı yapılması
o Sendroma ve nöbet tipine uygun seçilen tek ilaç ile tedavi uygulanması (monoterapi)
o En düşük etkili dozla başlanması
o Dozun tam nöbet kontrolu sağlanana ya da yan etkiler görülene dek arttırılması
o İlaç kan düzeyinin toksik etki veya tedaviye uyumsuzluk şüphesi olursa kontrol edilmesi ve bunun dışında sadece kan düzeyine bakılarak doz değişikliği yapılmaması
o Kullanılacak diğer ilaçlarla (örneğin antibiyotikler, oral kontraseptifler vd.) ilacın etkisinin kaybolabileceği ya da toksik düzeye ulaşabileceğinin hastaya mutlaka belirtilmesi
o İlacın aniden kesilmesi ve unutulmasının risklerinin hastaya anlatılması
o İlk ilaca yanıt alınmazsa ikinci uygun seçim ile monoterapi; buna da yanıt alınmazsa uygun ilaç kombinasyonuna gidilmesi
o Tedavi şartlarının hastanın yaşam kalitesini yükseltmeye yönelik olduğunun unutulmaması (örneğin nöbet kontrolü sağlanmasına rağmen yan etkilerin hastayı kötü durumda bırakmasının engellenmesi gibi)

İlaç seçimi

İlaç seçiminde rol oynayan en önemli faktörler etkinlik, toksik etkilerin olmaması veya daha gerçekçi yaklaşımla en az yan etki ve ucuzluk olarak özetlenebilir. Bunların yanı sıra kullanım kolaylığı (örneğin günde tek doz kullanma vb) önemli bir faktördür. En ucuz antiepileptikler fenitoin ve barbitürat grubu ilaçlardır. Yeni antiepileptikler diye adlandırdığımız grubun çok daha pahalı olması kullanımlarını kısıtlayıcı en önemli faktördür. Yan etki profilleri de göz önüne alındığında bugün için ilk basamakta seçilecek antiepileptikler idyopatik jeneralize epilepside valproik asid, parsiyel epilepside ise karbamazepin veya okskarbazepindir. Fenitoin ve henüz yurdumuzda bulunmayan fosfenitoin hızlı yükleme avantajı nedeniyle status epileptikus ve statusa eğilim durumlarında başvurulabilecek bir seçenektir. Sadece absans nöbeti olan hastalarda etosüksimid yeğlenebilir.

Parsiyel nöbeti olan hastalarda yapılan çalışmalar karbamazepin ve fenitoinin benzer etkide olduğunu ancak fenitoine bağlı yan etkilerin daha yoğun olduğunu göstermiştir. Valproat ile yapılan çalışmalar bu ilacın parsiyel nöbetlerde de etkili olduğunu göstermiştir. Akut ve doza bağlı sinir sistemi yan etkileri her 3 ilaç için benzerdir, bu etkiler kronik kullanımda azalmaktadır. Kilo alma ve tremor valproat için, baş dönmesi karbamazepin için, ataksi ve diş eti hipertrofisi ise fenitoine özgü yan etkiler olarak bazen kullanım güçlüğüne yol açmaktadır.

Yerleşmiş antiepileptik ilaçlar : (tablo10-13)

Bu grupla ilgili ana özellikler tablolarda kısaca özetlenmiştir. Miyokloni ve absans nöbetleriyle seyreden sendromlarda valproatın ilk seçenek olduğu ve yanlış tedaviyle örneğin karbamazepin veya fenitoin kullanıldığında bu nöbetlerin artabileceği bilinmektedir. Bu durum tedavi seçiminde doğru sınıflamanın önemini açıkça ortaya koymaktadır.

Yan etkiler ve toksisite

Antiepileptik ilaçların 3 farklı yan etki biçimi vardır. Bunlardan biri akut doza bağımlı toksisitedir. Bu tablo genellikle nonspesifik bir ensefalopati şeklinde seyreder, nistagmus, ataksi, dizartri, konfüzyon, sersemlik dikkati çeker. Bu sırada genellikle ilaç kan düzeyi normal sınırların üstünde bulunur. Bu tabloya hemen tüm yerleşmiş antiepileptikler yol açabilir, en az vaproat ile bildirilmiştir. Fenitoin istemsiz hareketlere yol açabilir. Çocuklarda fenobarbital ve benzodiazepinlere bağlı olarak davranış bozuklukları oluşabilmektedir. Bu tip yan etkilerin özelliği doz azaltılması ile iz bırakmadan kaybolmasıdır. Akut idyosenkratik dediğimiz toksisite ise dozdan bağımsız gelişir. Fenitoin ve karbamazepin başta olmak üzere çoğu ilaç ile görülebilen hafif makülopapüler deri döküntüleri bunun en sık görülen örneğidir. Çok ağır seyreden eksfolyatif erüpsiyonlar veya Stevens-Johnson sendromu nadir ancak çok tehlikeli bir dermatolojik yan etkidir, fenitoin, fenobarbital ve karbamazepinle görülebilmektedir. Bu tabloya ateş, hepatotoksisite, lenfadenopati eşlik edebilir. Karbamazepine bağlı bir diğer ciddi ancak çok seyrek idyosenkratik yan etki aplastik anemidir. Yeni antiepileptiklerden felbamatın 1/2000 oranında aplastik anemiye yol açtığının sonradan anlaşılması üzerine kullanımı sınırlanmıştır. Özellikle küçük çocuklarda valpraota bağlı akut fatal karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Kronik yan etkiler hemen her sistemi ilgilendirebilir. Yüksek doz kullanımı ve ilaç kombinasyonları genellikle kümülatif olan bu tip yan etkiyi arttırıcı rol oynar. Kronik yan etkiler tablo 13de özetlenmiştir.

Yeni antiepileptikler

Günümüzde kullanılmakta olan yerleşmiş antiepileptik ilaçların tüm olgularda tam nöbet kontrolü sağlamaması ve yan etkilerin olması yeni antiepileptik ilaçların geliştirilmesine neden olmaktadır. Epileptik hastaların yaklaşık %15-25 kadarında tüm ilaç tedavisi seçeneklerine rağmen etkili nöbet kontrolü sağlanamamaktadır. Bu nedenlerden ötürü son yıllarda birçok yeni antiepileptik ilaç (vigabatrin, lamotrigin, gabapentin, okskarbazepin, topiramat, tiagabin, zonisamid ve felbamat) kullanıma girmiştir ve daha birçoğu da değerlendirilme aşamasındadır. Bu ilaçların etki mekanizmaları (iyon kanallarının blokajı, GABAergik transmisyonu artırmaları, eksitatör transmisyonun antagonizması) temelde, daha önceki bazı ilaçların mekanizmalarıyla büyük ölçüde çakışmaktadır. Bununla birlikte, moleküler düzeyde meydana getirdikleri etkiler kesin olarak bilinmemekte; bu durum da bu ilaçların farklı nöbet tiplerine karşı klinik aktivitelerinin değerlendirilmesini önlemektedir. Bu ilaçların bazıları, metabolik transformasyon ve düşük etkileşim potansiyeli (vigabatrin ve gabapentin) gibi özelliklerle eskilerinden ayrılmaktadır; bazıları ise yoğun bir şekilde metabolize olmakta ve ilaç etkileşimlerinde yaygın bir rol oynamaktadır(felbamat, lamotrigin) Bazı yeni antiepileptikler aktivite spektrumu açısından, sadece parsiyel nöbetlerin tedavisinde kullanılırken (okskarbazepin, vigabatrin, gabapentin ve tiagabine); bazıları ise hem parsiyel hem de jeneralize nöbet tipleri üzerinde etkinlik göstermektedir (lamotrigin, topiramat, zonisamid, ve felbamate). Ayrıca, bu ilaçların infantil spazmlar (özellikle vigabatrin)ve ilaca dirençli epilepsilerin tedavisinde ve nöbet sıklığının düşürülmesinde de etkili oldukları görülmektedir.

Yeni antiepileptik ilaçların yerleşmiş diğer antiepileptiklere oranla en büyük şanssızlıkları yoğun araştırmalar sonucu geliştirilmelerine bağlı olan çok yüksek maliyetleridir. Bunun dışında eskiden beri kullanılan ilaçların olası tehlikeli yan etkilerinin zaten biliniyor olması oysa yeni antiepileptiklerle bilinmeyen tehlikeli yan etkilere rastlama olasılığı da yerleşmiş antiepileptiklere tercih edilmelerini engellemektedir. Bugün için yeni ilaçların (karbamazepin benzeri okskarbazepin hariç) ilk basamak tedavide yeri bulunmamaktadır. Yerleşmiş antiepileptiklere dirençli hastalarda yeni antiepileptikler kullanılabilir. Türkiye�de yeni antiepileptiklerden lamotrigine, vigabatrin, okskarbazepin piyasada bulunmaktadır. Topiramat, gabapentin ve tiagabin de yakın gelecekte piyasaya verilecektir.

Tedavinin sonlandırılması

Antiepileptik ilaçların kronik kullanımında yan etkileri olabileceğinden ve bazı olgularda remisyonların görülmesi mümkün olduğundan çocukluk çağında son nöbetten 2 yıl erişkinlikte ise 4-5 yıl sonra ilaç dozu yavaşça azalatılarak kesilebilir. Ancak burada da tedaviye başlama konusunda olduğu gibi öncelikle riskleri anlatarak hastanın görüşünü almak ve nöbetlerin sınıflanması rol oynar. Juvenil miyoklonik epilepsi gibi bazı sendromlarda nüksün neredeyse bir kural olduğu unutulmamalıdır. Yapılan çalışmalar, ilaç kesiminin hastalarda nüksü 2 kat oranında arttırdığını göstermiştir. Bunun yanı sıra nükse etkili olan diğer faktörler arasında remisyon süresi, remisyona kadar geçen nöbetli süre, jeneralize tonik-klonik nöbet varlığı, miyokloni olması gibi faktörlerden söz edilebilir. En doğru yaklaşım genel ilaç kesim kriterleri yerine her hasta için özgün koşulları değerlendirerek hareket etmektir.

Tablo 10. Yerleşmiş antiepileptik ilaçların farmakokinetikleri

(%75-85)

8-24 (kronik)

aktif metabolit

otoindüksiyon

(%100)

(chrono formu dışında)

aktif metabolit

konsantrasyona bağlı protein bağlanması

konsantrasyona bağlı yarılanma

¼�ü değişmeden atılır

(%80-90)

(%90-95)

¼�ü değişmeden atılır

Antiepileptiklerin etki mekanizmaları

o Na bağımlı aksiyon potansiyellerinin inhibisyonu: Karbamazepin, Fenitoin, Valproat?, Lamotrigin, Okskarbazepin,
o GABA�ya bağımlı inhibisyonun allosterik yolla arttırılması: klonazepam, diazepam, clobazam*, fenobarbital, valproat?
o Talamusta düşük eşikli Ca akımının inhibisyonu: Etosüksimid
o GABA (reuptake inhibisyonu): Progabid*, Tiagabin*
o Eksitatör aminoasid (glutamat) salınım inhibisyonu: lamotrigine, valproat
o Glutaminerjik reseptör blokajı: Gabapentin(?)*
o GABA transaminaz inhibisyonu: Vigabatrin
o Belirsiz: Felbamat*, Gabapentin*, Topiramat*,Zonisamid*,

*Türkiye�de yok.

Tablo 11. Yerleşmiş antiepileptik ilaçların endikasyonları
ve dozları

*od-bd sadece kontrollü salınım formları ile

Tablo 12. Yerleşmiş antiepileptik ilaçların
en sık rastlanan yan etkileri:

Tablo 13: Antiepileptiklerin kronik yan etkileri

Kaynak:www.itfnoroloji.org