Yazanlar: Betül BAYKAN, Candan GÜRSES, Ayşen GÖKYİĞİT
Son güncelleştirme tarihi: 03.01.2001
Editörün Notu: Bu makale epilepsi hastalığı hakkındadır. Sadece bilgilendirme amaçlıdır. Okurken tedavi amacı gütmeyiniz, lütfen.
Epilepsi; beyindeki sinir hücrelerinin artmış uyarılabilirliğinden (nöronal hiperekstabilite) kaynaklanan bir klinik durumdur. Epilepsi nöbeti gri maddedeki artmış, hızlı ve lokal elektriksel boşalımlardan köken alır ve klinikte belli bir süreye sınırlı olarak, bilinç, davranış, duygu, hareket veya algılama fonksiyonlarına ilişkin stereotipik bir bozukluk gözlenir. Nöbetler zaman içinde her hasta için belli bir paternde, genellikle spontan olarak veya bazı tetikleyen faktörler zemininde tekrarlar. Nöbetler arasında hasta genellikle normal yaşantısını sürdürür. Nöbet aralıkları ve tipleri son derece değişken olmakla birlikte aynı hastada genellikle aynı bir veya belli birkaç nöbet tipi tekrarlama eğilimi gösterir.
Epilepsinin insidensi toplumdan topluma değişmekle birlikte genellikle yılda yüzbinde 20-50 olarak bildirilmektedir. Aktif epilepsi prevalansı ise binde 4-10 olarak verilmektedir. Yaşam boyu kümülatif insidens ise yaklaşık %3 olarak saptanır ki bu farklılık epilepsinin bazı hastalarda geçici bir doğası olmasından kaynaklanmaktadır. Epilepsi nöroloji pratiğinde çocukluk ve ergenlik çağında en sık, erişkinlerde ise beyin damar hastalıklarının ardından ikinci en sık rastlanan hastalık olarak belirmektedir.
Gerek hayvan deneylerinde gerekse insanda yapılan çalışmalarda kortikal nöronların membran potansiyellerinde ve ateşlenme şekillerinde bazı karakteristik bozukluklar saptanmıştır. Paroksizmal depolarizasyon kayması olarak bilinen bu durumda membranı depolarize eden postsinaptik potansiyelin anormal şekilde uzaması ve büyümesi söz konusudur ve bunun sonucu olarak nöronlar gruplar halinde ateşlenebilir ve etraflarındaki nöronları benzer şekilde ateşleyebilecek bir kapasiteye ulaşırlar. Paroksizmal depolarizasyon kaymasının eksitatör nörotransmitterler olan glutamat ve aspartat ile inhibitör nörotransmitter GABA sistemleri arasındaki dengesizlikten kaynaklandığı ileri sürülmektedir. Bunun dışında membranlardaki iyon kanallarındaki bozuklukların da paroksizmal depolarizasyon kaymasının ortaya çıkmasında etkili olduğu düşünülmektedir.
Epileptojenik odak olarak adlandırılan bölgede "pacemaker" hücreler yer almaktadır ve bu hücreler tam olarak bilinmeyen nedenlerle, artmış uyarılma ve anormal ateşlenme özelliği gösterirler, etraflarındaki hücreleri de bu ateşlenmeye ortak edebilecek güçleri vardır. Bu sonradan katılan nöronların miktarı; tablonun EEG'de bir interiktal (nöbet arası dönem) dikenle sınırlı kalmasını ya da yeterli miktara ulaşabildiğinde EEG'de ve klinikte nöbet aktivitesinin oluşmasını belirler. Bugün için eskiden kabul gören santrensefalik epilepsi, yani jeneralize ve santral yerleşimli bir epilepsi jeneratörü olduğu ve EEG'deki jeneralize diken-dalga deşarjları kavramı tartışmalıdır. Bazı nöbet tipleri için (ör:absans nöbetleri) talamusda yer alan T-tipi Ca kanallarının rolü kanıtlanmış olsa da bütün epilepsi nöbetlerinin kortikal mekanizmalarla tetiklendiği görüşü giderek ağırlık kazanmaktadır. EEG'de görülen diken artmış eksitasyonu, izleyen yavaş dalga ise inhibisyonu göstermektedir.
Epileptik bir nöbet sırasında beyindeki nöronların hipersenkron ve repetetif aktivasyonu söz konusudur. Kortikal nöronların hücresel elektrofizyolojik özeliklerine ilişkin 5 noktanın epilepsiye eğilim yarattığı düşünülmektedir.
- Sinaptik eksitasyon ve yavaş inaktive edici Ca++ iletkenliği ile ortaya çıktığı düşünülen uzamış depolarizasyona yanıt olarak kortikal nöronların yüksek frekanslarda ateşlenme yetileri
- Nöbet aktivitesinin oluşumu ve yayılımının altında yatan pozitif (feed back) mekanizmalarına olanak sağlayan rekürren eksitatör bağlantıların varlığı
- Hippokampus gibi nöbet aktivitesinden en kolay etkilenen belli korteks bölgelerindeki piramidal hücrelerin yoğun bir şekilde ve üniform oryentasyonu
- Korteksteki sinaptik yolların karakteristiği olan NMDA cevaplarının rekrütmanı dahil olmak üzere güçlü frekans potensiyasyon mekanizmaları
- Yüksek frekanslı aktivasyon tarafından oluşturulan rekürren inhibitör sinapsların (GABAerjik) belirgin zıt etkileri.
Jeneralize epilepsilerde beyin sapı retiküler formasyonundan, orta hat talamus nukleusları üzerinden taşınan diffüz bir inputun hiperekstabl durumdaki kortekse etkisi üzerinde durulmakta ve bazı asendan biojenik aminlerin rolleri vurgulanmaktadır. Bazı araştırmacılar ise tetikleyici bölgenin büyük olasılıkla kortikal olduğunu ve anterograd veya retrograd yolla senkron aktivitenin talamusa yayıldığını savunmaktadırlar.
Nöbete eşlik eden anormal deşarjların fizyolojisi konusunda bilgimiz olmasına karşın epileptogenezden sorumlu hücresel mekanizmalar bilinmemektedir. İstirahat membran potansiyelinin instabilitesine neden olan primer bir nöronal membran defekti üzerinde durulmaktadır. Buna neden olduğu düşünülen mekanizmalar; potasyum iletiminde bozukluk, voltaja duyarlı kalsiyum kanallarında defekt veya ATPaza bağlı iyon transportunda bozukluk olarak özetlenmektedir. GABAerjik inhibitör sistemlerin primer defekti olasılığı veya eksitatör nörotransmisyonda rol alan reseptörlerin duyarlılığı ve düzenlenmesindeki olası defektler üzerinde de durulmaktadır. Eksitatör nörotransmisyonla yakından ilişkili olan (mossy fibre) sistemindeki morfolojik değişiklikler gösterilmiştir.
Epileptik nöbetlerde paroksizmal deşarjlarla ilgili olarak bölgesel beyin kan akımının arttığı uzun zamandan beri bilinmektedir. Nöbet sırasında ATP azalırken AMP, ADP, laktik asid gibi maddeler çoğalmaktadır. Yine hücre içi kalsiyumun artmasıyla aktive olan fosfolipazlar serbest yağ asidlerinin artmasına yol açmakta ve prostaglandinler de artış göstermektedir. ADP ve prostaglandinlerin vazodilatasyondaki rolleri göz önüne alınırsa, iktal dönemdeki bölgesel beyin kan akımının artışını açıklamak kolaylaşmaktadır.
Epilepsi Nöbetlerinin ve Epilepsi Sendromlarının Sınıflandırılması
Epilepsi sözcüğünün Grekçe'deki "epilepsia"dan türediği ve nöbet anlamına geldiği bilinmektedir. İnsanlık tarihi kadar eski olan ve Hippokrat zamanından beri bilinen bu hastalığın sınıflanması antik çağlardan beri uğraşılan konulardan biridir. İ.Ö.175'de Galen beyinden kaynaklanan idyopatik nöbetlerden ve vücudun herhangi bir bölgesinden kaynaklanan semptomatik nöbetlerden söz etmiştir.
Modern sınıflama çalışmaları ortak bir terminoloji oluşturarak iletişimi sağlamak, eldeki tüm verileri ortak havuzlarda toplayarak karşılaştırmak ve tedavi seçiminde bu verileri en doğru şekliyle kullanabilme isteğinden doğmuştur.
İlk olarak 1960'larda uluslararası epilepsi uzmanlarının bir araya gelmeleriyle epileptik nöbetlerin sınıflanmasının temelleri atılmıştır. International League Against Epilepsy (ILAE)'nin uzun yıllar süren çalışmaları sonucunda 1981 yılında epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması bugün için geçerli olan son şeklini almıştır (bakınız Tablo 1). Burada ana bölünme nöbetin parsiyel olarak ya da jeneralize başlamasına göredir. Jeneralize nöbetlerin çok sayıda tipi vardır. Parsiyel nöbetler ise bilincin korunmasına göre basit parsiyel veya bilinç kaybı olması halinde kompleks parsiyel olarak adlandırılır. Parsiyel başlayan nöbetler jeneralize olabilir. Bugün kullanılan bu sınıflamanın semiyoloji bakımından yararlı olduğu kuşkusuzdur. Ancak giderek artan bazı eleştiriler de almaktadır.
Başlıca eleştiriler bu sınıflama ile lokalizasyon konusunda hiçbir ipucu olmaması ve kimi zaman bilinç kaybı veya değişikliğinin net saptanamaması, ayrıca bunun klinik açıdan çok büyük önem taşımaması gibi noktalar üzerinde yoğunlaşmıştır. Kısaca özetlemek gerekirse bilinç kaybı ile giden ancak başlangıçta jacksonyen fokal motor semptomlar veren frontal lob kökenli olan bir nöbet ile tipik olarak temporal lob lokalizasyonu düşündüren örneğin deja vu ile başlayan ve bilinç kaybı eklenen çok farklı 2 nöbet bu sınıflamaya göre sadece kompleks parsiyel nöbet olarak sınıflanabilir ve bu açıdan bazı değerli bilgiler kaybedilmiş olur. İkinci eleştiri açısından bakılırsa afazik nöbet geçiren hastanın bilinç durumu hakkında sağlıklı bir yorum yapmanın güç olduğu açıktır. Bazen de hasta belli bir dönemde bilinç kaybı olduğu halde her şeyi anımsadığını sanabilmektedir.
Diğer taraftan epilepsilerde klinik seyir, prognoz, etyoloji ve dolayısıyla tedavi yaklaşımının çok farklı özellikler gösterebileceği dikkate alındığında yalnızca semiyolojik (nöbet ve EEG ile yapılan) nöbet sınflaması yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle son yıllarda çabalar epileptik sendromları sınıflama yönünde yoğunlaşmıştır. 1985'deki ilk sınıflamayı 1989'da yapılan yeni sınıflama izlemiştir (bakınız Tablo 2).
Bu sınıflamada 2 ana ayrım vurgulanmaktadır :
1-Fokal kortikal bir lokalizasyondan kaynaklanan parsiyel epilepsiler ile jeneralize olanların ayırımı
2-İdyopatik ya da primer olanlarla semptomatik ya da sekonder olan epilepsilerin ayırımı
İdyopatik sendromlara genelde başka bir nörolojik disfonksiyon eşlik etmez, gelişme basamakları normal ilerler, altta gösterilebilen herhangi bir patolojik süreç yoktur. Ailesel özellik genellikle dikkat çeker, nöbetler görece daha seyrek ve tedaviye yanıt daha iyidir. EEG interiktal dönemde normal temel aktivite gösterir.
Buna karşın semptomatik epilepside altta yatan bir beyin hastalığı ve buna bağlı nörolojik bozukluklar, EEG'de temel aktivitede yavaşlama saptanır. Tedaviye cevap değişkendir ve spontan sonlanma (remisyon) olasılığı düşüktür. Kriptojenik epilepsi sebebi gizli kalan ancak edinsel bir nedeni olması gerektiği düşünülen epilepsiler için kullanılan bir terimdir.
Hastayı doktora getiren nöbet geçirmesidir ve nöbet tipi tutulan sinir sistemi bölgesinin ürünüdür. Benzer epileptik nöbet tipleri hem idyopatik hem de semptomatik epilepsilerde görülebilmektedir. Ana soru prognoz (tek bir nöbetin tekrarlama olasılığı, tedavinin gerekliliği, tedavinin sonlandırılması veya bu durumun gelecek jenerasyonlara geçme şansı gibi akla gelebilecek tüm sorular) ortada görülen epileptik nöbetin altında yatan nedensel faktörle ilişkilidir.
Epilepsi sendrom sınıflamasında temel alınan özellikler şunlardır:
- nöbet tipleri
- başlangıç yaşı
- EEG bozukluğunun tipi
- eşlik eden nörolojik bulgular
Bu sendromların belirlenmesinin getirdiği yararlar başlıca şunlardır:
- prognozun belirlenmesi
- etkin tedavi seçimi
- etyolojik kökenin belirlenmesi
Belli sendromların çok iyi tanınması sayesinde bazılarının insan genomundaki yerleri bulunmuştur. Bunların ilk örnekleri 20. kromozoma lokalize edilen ailesel yenidoğan konvülzüyonları ve 6. kromozomun kısa koluna lokalize edilen jüvenil miyoklonik epilepsidir. Bu gelişmeler spesifik tedaviye gidişin ilk adımlarıdır.
Tablo 1. Epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması, (ILAE 1981)
I-Parsiyel (fokal, lokal) nöbetler
A. Basit parsiyel nöbetler (bilinç durumu bozulmaksızın)
| 1-Motor semptomlu a)Fokal motor b)Yayılan fokal motor (Jacksonyen) c)Verzif d)Postural e)Fonatuvar (vokalizasyon veya konuşmanın durması) |
2-Somatosensoryel veya özel duysal semptomlu a)Somatosensoryel b)Vizüel c)Odituvar d)Olfaktor e)Gustatuvar f)Vertigo hissi |
| 3-Otonomik semptomlu | 4-Psişik semptomlu a)Disfazik b)Dismnezik (ör:déja-vu ) c)Kognitif (hayal durumu, zaman hissinin bozulması) d)Affektif (korku, öfke v.b.) e)İllüzyonlar (ör:makropsi) f) Halüsinasyonlar (ör:müzik parçaları) |
B. Kompleks parsiyel nöbetler (bilinç bozukluğu ile giden)
| 1-Basit parsiyel başlangıcı izleyen bilinç bozukluğu a)Basit parsiyel özelliklerin ardından bilinç bozukluğu b)Otomatizmlerle giden |
2-Bilinç durumunun başlangıçtan itibaren bozulması a)Sadece bilinç bozukluğu ile giden b)Otomatizmlerle giden |
C. Sekonder jeneralize nöbete dönüşen
1-Basit parsiyel nöbetin (A) jeneralize nöbete dönüşmesi
2-Kompleks parsiyel nöbetin (B) jeneralize nöbete dönüşmesi
3-Basit parsiyel nöbetin kompleks parsiyel nöbete dönüşmesi ve ardından jeneralize nöbete dönüşmesi
II-Jeneralize nöbetler (konvülzif veya non-konvülzif)
| A.1-Absans nöbetleri a)Sadece bilinç bozukluğu ile giden b)Hafif klonik komponentli c)Atonik komponentli d)Tonik komponentli e)Otomatizmli f)Otonomik komponentli |
2-Atipik absans a)Tonus değişikliği A.1 den daha belirgin olan b)Başlangıç ve/veya sonlanmanın ani olmaması |
| B.Miyoklonik nöbetler (tek veya çok) | C.Klonik nöbetler |
| D.Tonik nöbetler | E.Tonik-klonik nöbetler |
| F.Atonik nöbetler (astatik) |
III-Sınıflandırılamayan epileptik nöbetler (yetersiz bilgi)
Tablo 2. Epilepsilerin ve epileptik sendromların uluslarası sınıflaması
(ILAE, 1989)
| I. Lokalizasyona bağlı ( fokal,lokal,parsiyel) epilepsiler ve sendromlar
1.1. İdyopatik (yaşa bağlı başlangıç) 1.2.Semptomatik 1.3. Kriptojenik II. Jeneralize epilepsiler ve sendromlar 2.1. İdyopatik (yaşa bağlı başlangıç-yaş sırasına göre sıralanmıştır) 2.2. Kriptojenik veya semptomatik (yaş sırasına göre) 2.3. Semptomatik 2.3.1. Nonspesifik etyoloji 2.3.2. Spesifik sendromlar III. Fokal veya jeneralize oldukları belirlenemeyen epilepsiler 3.1. Jeneralize ve fokal konvülzüyonlu epilepsiler 3.2. Net jeneralize veya fokal konvülzüyon özelliği olmayanlar IV. Özel sendromlar 4.1. Duruma bağlı nöbetler (Gelegenheitsanfaelle) |
Parsiyel tipte epilepsi nöbetlerinin lokalizasyon değeri:
Beyin fonksiyonlarının dinamik yapısı göz önüne alındığında beynin anatomik olarak loblara bölünmesi yetersiz kalmaktadır. Karmaşık entegrasyonları olan nöral yollar yapay anatomik sınırlarla örtüşmediğinden epileptik nöbetlerin klinik profillerinin belirlenmesinde anatomik bölümlemenin yeterli bir kriter olamayacağı ve klinik belirtilerin çok değişken olabilen yayılım paternleri sonucunda ortaya çıktığı unutulmamalıdır. Bu nedenlerle korteksin çeşitli bölgelerinden benzer özellik gösteren nöbetler ortaya çıkabilmekte ya da aynı kortikal odaktan birbirinden farklı nöbetler kaynaklanabilmektedir. Bu karmaşık nöronal entegrasyon ve yayılma paternleri konusunda bugünkü bilgilerimiz yetersiz kaldığından derin elektrod çalışmaları ve ayrıntılı klinik verilerin ışığında anatomik lokalizasyonlara göre epileptik odakların lokalizasyonu konusuna kısaca değinilecektir.
1-Frontal lob kökenli parsiyel epilepsi nöbetleri:
Bugünkü bilgilerimize göre beynin en gizemli ve büyük bölümü olan frontal loblardan kaynaklanan bir nöbeti akla getiren başlıca semptomlar şunlardır:
-Tonik ve postural olabilen motor belirtiler sıktır (%50-60). Özellikle bilinç korunmuşken tonik baş dönmesi frontal lob nöbeti için tipik kabul edilir. Ancak baş dönmesinin lateralize edici değeri diğer parsiyel motor tonik veya klonik nöbetlere göre belirgin şekilde düşüktür .
-Başlangıçta kompleks hareketler (örneğin: pedal çevirme, koşma, tekme atma v.b.) şeklinde otomatizmler sık görülür.
-Boşalım bilateral olduğunda sıklıkla düşme eşlik eder.
-Post-iktal Todd paralizisi sık görülür.
-Konuşma durması ve vokalizasyonlar görülebilir.
-Sıklıkla uyku sırasında görülürler.
-Kimi zaman nöbet tablosu histeri ile karıştırılacak kadar atipik olabilmektedir.
Saçlı deriden kaydedilen yüzey EEG'sinin kimi olgularda iktal dönemde bile negatif kalabildiği unutulmamalıdır .
Orbitofrontal bölgeden kaynaklanan nöbetlerin (uncinate fasciculus) veya (gyrus cinguli) yoluyla temporal loba yayılma göstermesi frontal nöbetlerin temporal nöbetlerle karıştırılmasına yol açmaktadır, yüzey EEG'si de çoğu zaman bu ayırımı sağlamada yetersiz kalmaktadır. Kallozal veya subkortikal yollarla karşı hemisfere hızlı yayılım sonucu görülen sekonder bilateral senkroni nedeniyle bazen idyopatik jeneralize epilepsilerle karıştırılabilmektedir.
Frontal lobun "sessiz" bölgelerinden kaynaklanan nöbetler ancak komşu yapılara veya diğer loblara yayılma gösterdikten sonra klinik belirti vermektedirler.
Tablo 3. Frontal lobdan kaynaklanan nöbetlerin klinik karakteristikleri :
| Rolandik bölge | kontralateral fokal klonik aktivite, somatotopik (primer motor alan) yayılım gösterebilir. |
| Dorsolateral | zorlu düşünce, bilinçli adversiyon, "psödoabsans" veya kompleks parsiyel nöbet, hızlı jeneralizasyon |
| SMA (ek motor alan) | nonspesifik duysal aura, bilinçli adversiyon ve ("supplementary motor area") tonik/distonik postür, eskrimci postürü, konuşma durması ,vokalizasyonlar |
| Frontopolar | erken bilinç kaybı, "psödoabsans", hızlı jeneralizasyon |
| Cingulate | korku, psödoabsans, erken el hareketlerine ilişkin otomatizmlerle giden kompleks parsiyel nöbetler, jeneralize tonik klonik nöbet |
| Orbitofrontal | Noktürnal kümeler halinde, ani başlangıç, güçlü affekt (korku), tuhaf motor otomatizmler (bimanuel,bipedal),vokalizasyonlar(küfür,çığlık) |
2-Temporal lob kökenli parsiyel epilepsi nöbetleri:
Parsiyel nöbetlerin 50%'den fazlasını oluşturan temporal lob nöbetleri zengin ve ilginç semptomatolojisi nedeniyle üzerinde en çok araştırma yapılan parsiyel epilepsi türünü oluşturur. Özgeçmişte febril konvülziyon öyküsü ve pozitif aile öyküsüne sık rastlanır. Nöbetler genellikle yığınlar halinde belli aralıklarla gelmektedir.
Tablo 4. Frontal ve temporal kompleks parsiyel nöbetlerin ayrımı :
| TEMPORAL | FRONTAL | |
| Aura | sık, değişken, başlangıç bölgesi hakkında ipucu verebilir | nonspesifik, müphem sefalik duyumsamalar, zorlu düşünce |
| Süre | 1-2 dakika | 10-60 saniye |
| Sıklık | haftada/ayda bir çok kez | günde bir çok kez, çoğunlukla demetler halinde |
| Başlangıç | donarak durma, veya erken oroalimentar otomatizmler | vokalizasyon, korkulu yüz görünümü |
| Otomatizmler | basit, oroalimentar, giysilerini çekiştirme | tuhaf, yarı-amaçlı, kompleks, bimanuel,bipedal, seksüel |
| Vokalizasyon | basit, konuşma olabilir | tuhaf (çığlık, küfür) |
| Jeneralizasyon | nadir | Sık |
| Postiktal | konfüzyon, letarji, afazi, 30 dakika kadar sürebilir | minimal veya yok |
Temporal lob epilepsisini akla getiren başlıca nöbet semptomları şunlardır :
-Otonom ve/veya psişik semptomlar ve bazı özel duysal fenomenler örneğin olfaktor ve odituvar illüzyonlarla giden basit parsiyel nöbetler sık görülür.
-Hemen her duysal modalitede basit veya kompleks illüzyon ve halüsinasyon görülebilir. En sık olarak (20%) görsel illüzyon ve halüsinasyonlara rastlanır . Oksipital bölgeden kaynaklananlarla kıyaslanınca daha kompleks yapıda oldukları saptanmıştır.
-Sıklıkla motor "arrest"le başlayıp tipik oroalimentar otomatizmlerle devam eden ve sıklıkla diğer otomatizmlerin eklendiği kompleks parsiyel nöbetler görülür.
-Kompleks auralar ve viseral duyumsama şeklinde uyarıcı semptomlar görülmesi önemlidir.
-Dismneziler ("déja vu", "jamais vu" vb.), çeşitli kognitif ve affektif semptomlar gibi çok değişken formlar görülebilmekle birlikte her hasta için stabil olan bir nöbet paterni genellikle vardır.
-Konuşmanın durması, dizartri ve afazi gibi konuşma bozuklukları görülebilir.
Temporal lob epilepsisinin diğer bir önemli boyutu da bildirilmiş olan interiktal kişilik değişiklikleridir.
Tablo 5. Lateral ve mezyal temporal nöbet başlangıç ayrımı için kullanılan klinik özellikler :
| *Mezyal temporal | korku, "déja/jamais vu", duygulanımlar, olfaktor halüsinasyonlar, epigastrik duyumsama, otonom değişiklikler (operküler/insüler başlangıçla da görülebilir.) |
| *Lateral temporal | basit duysal, odituvar, vestibüler veya gustatuvar halüsinasyonlar, reseptif afazi, fokal sensorimotor fenomenler |
3-Pariyetal lob kökenli parsiyel epilepsi nöbetleri:
Pariyetal ve oksipital orijinli nöbetler ilk iki gruba oranla daha az araştırılmışlardır. Son yıllarda yapılan bazı çalışmalar bu konudaki boşluğu doldurmayı amaçlamaktadır .
Pariyetal lob orijinli nöbetler esas olarak kontralateral hemiferdeki foküsden kaynaklanan somatosensoryel nöbetlerden oluşur. Ancak nadir de olsa bilateral ve ipsilateral nöbetler görülebilmektedir.
-Elementer paresteziler en sık görülen somatosensoryel nöbet semptomlarıdır. Pozitif fenomenler olarak karıncalanma, elektriklenme keçeleşme ve iğnelenme gibi duyumsamalar sınırlı veya Jacksonyen tarzda olabilir. Negatif fenomenler örneğin hissizlik görülebilir.
-Ağrı iktal bir semptom olarak görülebilir.
-Nadiren termal algı şeklinde nöbetler olabilir.
-Parasantral tutulumda bazı seksüel nöbetler görülebilir. Bunlar temporal kökenli nöbetlerin tersine genellikle hoş olmayan, korkutucu veya ağrılı şekildedir ve genellikle kadınlarda görülürler.
-Yine tat duyumsaması da temporal lob kökenli nöbetlerin yanı sıra parietal operküler bölgeden de kaynaklanabilir.
-Vücudun belli bir bölümünü hareket ettirememe hissi şeklindeki nöbetlerin suprasilviyen bölgedeki ikinci duysal alan kökenli oldukları düşünülmektedir.
-Beden imajı bozukluğu veya asomatognozi şeklindeki fenomenlerin genelde nondominan hemisferden kaynaklandığı düşünülmektedir.
-Vertigo hissi de inferior parietal lobdan kaynaklanır.
4-Oksipital lob kökenli parsiyel epilepsi nöbetleri:
Genellikle görsel; negatif (iktal körlük, skotom, hemianopsi) veya pozitif (ışıklar, renkler v.b.) elementer veya kompleks olabilen belirtilerle giden nöbetlerdir. Bu fenomenler tek yanlı olduğunda foküsün genellikle kontralateralinde rastlanırlar.
-İktal körlük sık olarak görülür ve migrenle ilişkisi konusu tartışılmaktadır.
-Elementer vizüel halüsinasyonlar ve kompleks vizüel halüsinasyonlar çok çeşitli formlarda nöbet semptomu olarak karşımıza çıkabilirler. Epileptik orijinli olduklarında genellikle kısa sürelidirler ve hasta bunların gerçek olmadığının bilincindedir.
-Vizüel illüzyonları da basit ve kompleks formlara ayırmak mümkündür. Çok farklı şekillerde olabilirler.
Epileptik nistagmusun pariyeto-oksipital korteksten kaynaklandığı gösterilmiştir. Gözlerin karşı tarafa dönmesi, göz kırpma ve gözlerde hareket hissi oksipital lob nöbet semptomları olarak görülebilmektedir .
Diğer loblara yayılım özellikle inferior longitudinal fasikül yoluyla temporal loba yayılım ve sekonder jeneralizasyon sıktır.
Epilepsi nöbetlerinin lokalizasyonu ve lateralizasyonu tartışıldığında deşarjların hızla yayılabildiği ve semptomların primer odağı değil yayılım bölgesini gösterebileceği göz önünde tutulmalıdır.
Bu bölümde seyir, prognoz, etyoloji, tedaviye yanıt bakımından çok farklı davranabilen çeşitli epilepsi türleri arasında iyi tanımlanmış, belirli epilepsi sendromlarından bazıları hakkında kısaca bilgi verilecektir. Sıralama tablo 2 de yer alan sınıflama esas alınarak yapılmıştır.
a. İdyopatik parsiyel epilepsi sendromları:
- Sentrotemporal dikenli selim çocukluk çağı epilepsisi (Rolandik epilepsi)
Çocukluk çağının en sık görülen parsiyel epilepsisidir ve remisyonla sonlanır. Bu açıdan bu tablonun tanınması çok önemlidir. Genellikle 4-10 yaşlarında nörolojik açıdan normal bir çocukta başlar, erkeklerde biraz daha sıktır. Tipik nöbet özellikleri yüzün bir yarısında özellikle dil, boğaz ve dudaklarda uyuşma ve/veya taraflarda tek yanlı motor bulgularla seyreder. Farinks, larinks ve dil kaslarının tutulması nedeniyle konuşma durur veya dizartrikleşir, tükrük artışı eşlik edebilir. Bu nöbet sırasında hastanın bilinci korunmuştur. Genellikle uyku sırasında gelen nöbetler bazen jeneralize tonik klonik nöbete (JTKN) dönüşebilir. Tipik interiktal EEG bulgusu tek yanlı, bazen iki yanlı ama birbirinden bağımsız ve yer değiştirebilen yüksek amplitüdlü sentrotemporal lokalizasyon veren diken/ diken-yavaş dalga aktivitesi şeklindedir (Şekil 1). Nöbetleri genelde seyrek olduğu için ve ergenlikte remisyonla sonlandığı için bazı olgularda tedavi verilmeyebilir. Tedavi gereken durumlarda valproik asidi yeğleyenler olduğu gibi karbamazepini üstün bulanlar da vardır.
Şekil 1. Rolandik Epilepsi EEG örneği
- Oksipital paroksizmli selim çocukluk çağı epilepsisi:
İdyopatik parsiyel epilepsilerin ikincisi olan bu tablonun eskiden sanıldığından daha sık görüldüğü anlaşılmaktadır. Tipik nöbetler körlük, illüzyon veya halüsünasyon gibi çeşitli migrenle karıştırılmasına yol açan görsel semptomlarla başlar. Küçük çocuklarda tipik nöbetin anamnezi alınamayabilir. Hemiklonik kasılmalar, baş ağrısı, bulantı ve konfüzyon mental tabloya eşlik edebilir. Bazı nöbetler oldukça uzun sürebilir. EEG de gözler kapatılınca tipik yüksek amplitüdlü oksipital bölgede sık sivri dalga dizileri izlenir. Ailede epilepsi ve migren öyküsü çok sıktır.
- Özel bir semptomatik parsiyel sendrom: "Epilepsia partialis continua"
Genellikle hayatın ilk on yılında başlayan ancak hemen her yaşta görülebilen çok nadir ve ciddi bir parsiyel epilepsi şeklidir. Hastada neredeyse devamlı bir şekilde süren basit parsiyel nöbetler görülür. Bu nöbetlere kompleks parsiyel veya sekonder jeneralize nöbetler eşlik edebilir. Bazı olgularda bu nöbetin başlaması Rassmussen ensefaliti adını taşıyan, sadece bir hemisferi tutan kronik bir ensefalitin bulgusu olarak görülür. Rassmussen ensefaliti ilaç tedavisine dirençli epilepsi gelişimi, progresif seyirli hemiparezi ve entellektüel gerileme ile seyreder. Etyolojide bu kronik ensefalitten başka kortikal displazi, tümörler, vasküler lezyonlar sorumlu olabilir.
b. İdyopatik jeneralize epilepsi sendromları:
- Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonları:
Çok nadir görülmekle birlikte tamamen selim olması ve genetik açıdan yerinin belirlenmiş olması açısından önem taşımaktadır. Hayatın 2. veya 3. gününde genellikle jeneralize tipte günde 20'ye dek varan sıklıkta nöbetler görülür, 1-6 ay içinde kaybolur. Nörolojik açıdan normal gelişen bu hastaların 1/7'sinde sonradan epilepsi gelişebilir. Otozomal dominant ve yüksek penetranslı olan bu hastalığın geninin 20. kromozomda olduğu saptanmıştır. Ardından 8. kromozomda da bir defekt başka bir grupça gösterilmiştir. Sorumlu genlerin her iki kromozomda yer alan farklı (KCNQ2, KCNQ3 ) potasyum kanal genleri olduğu 1998'de kanıtlanmıştır.
- Selim yenidoğan konvülzüyonları (5.gün nöbetleri)
Nadirdir, sık klonik ve sinsi örneğin apneik nöbetler görülür. Bebeklerin gelişimi tamamen normaldir ve ardından epilepsi gelişimi görülmez.
- Piridoksin bağımlılığı:
Çok nadir görülmekle birlikte spesifik tedavisi olduğundan önem taşıyan bu tabloda nöbetler hayatın ilk 24 saatinde başlar. İn utero veya birkaç ay içinde başlangıç bildirilmiştir. Genellikle jeneralize tipte olan nöbetler tüm antiepileptik tedavilere dirençlidir. IV 100mg piridoksine çok hızla yanıt alınır ve EEG'de normale döner. Bazı olgularda erken tedviye rağmen mental gerilik kalabilir. Şüphelenildiği durumlarda tedavi denemesi yapılmalıdır. Piridoksin yani B6 vitamini inhibitör nörotransmitter GABA'nın sentezinde rol alan glutamik asitdekarboksilaz enziminin kofaktörüdür ve otozomal resesif eksikliğinin bu tabloya rol açtığı düşünülmektedir.
- Süt çocukluğunun selim miyoklonik epilepsisi:
Hayatın ilk 2 yılı içinde jeneralize miyoklonus atakları ile karakterizedir. Aile öyküsü genellikle vardır ve nöbetler kolayca kontrol altına alınır. Genellikle başka nöbet tipleri eşlik etmez ama ergenlik döneminde JTKN görülebilir. Tedavide Na-valproat tercih edilir.
- Çocukluk çağı absans epilepsisi (piknolepsi):
Tipik absans nöbetleri ile giden bu tablo çocukluk çağı nöbetlerinin yaklaşık %4'ünü oluşturur. Başlangıç yaşı 3-9 arasıdır, kızlarda biraz daha sıktır. Nöbetler her çeşit mental aktivitenin aniden durması ve saniyeler sonra kaldığı yerden devam etmesi şeklinde olur. Bu sırada hastanın cevapsız ve hareketsiz olduğu, boş bir şekilde baktığı gözlenir. Sadece bilinç kaybı ile seyreden nöbetlere basit absans; bilinç kaybı ile birlikte hafif klonik, atonik, tonik, ve otonom komponentlerin ve otomatizmlerin olduğu nöbetlere kompleks absans nöbetleri denir. Tipik absans nöbetlerinin EEG bulgusu bilateral, genelikle düzenli ve simetrik 3 (2.5-4) Hz diken-dalga kompleksleri; bazen multipl diken-yavaş dalgalar şeklindedir; temel aktivite normaldir (Şekil 2).
Şekil 2. Çocukluk çağı absans epilepsisi EEG örneği
Genellikle normal zeka düzeyinde olan bu hastalar sık nöbetleri nedeniyle okul başarısında düşme gösterebilirler. Tedaviye iyi cevap (%80 olguda tam kontrol) alınan bu tabloda uygun ilaçlar sadece absans nöbeti olanlarda etosüksimid veya valproik asid, diğer nöbet tipleri eşlik ettiğinde ise valproik asiddir. Ender görülen dirençli absans nöbetlerinde lamotrigin kullanılabilir.
- Jüvenil absans epilepsi
Çocukluk çağı absans epilepsine (ÇAE) oldukça benzer. Absans nöbetleri ÇAE'den uzun ve görece daha hafifdir. 8-16 yaş arası normal çocuk ve ergenlerde görülen bu tabloda nöbetler yıllar içinde hafifler ama remisyon ÇAE�deki gibi beklenmez , JTKN ve seyrek miyokloni olabilir ama geri plandadır. EEG ÇAE� ye benzer ama multipl diken olabilir.
- Jüvenil miyoklonik epilepsi
Genellikle 8-26 yaş arasında en sık olarak 12-16 yaşlarında bir hastada tipik olarak sabah uyandıktan sonra gelen, şuuru yerindeyken olan yaygın tekrarlayıcı genellikle kollarda belirgin olan miyoklonilerle başlar. Aniden uyandırılma ve uykusuzluk ile tetiklenen bu nöbetler bazen hastanın elindekileri düşürmesine yol açar. Miyoklonik nöbetleri sinirlilik, yorgunluk yüzünden elde titreme gibi açıklamalarla çoğu hasta önemsemez ve bir doktora başvurmaz. Bu nedenle bu nöbetlerin anlaşılabilmesi için ayrıntılı bir şekilde sorgulanması gerekmektedir. Miyokloniler bazı hastalarda tek nöbet tipi olarak kalabildiği gibi çoğu hastada 1 yıl içinde yine benzer tetikleyici etkenlere bağlı olarak ortaya çıkan jeneralize tonik-klonik nöbetler (JTKN) tabloya eklenir. Bu sendromda görülebilen 3. nöbet tipi olguların yaklaşık 1/3'ünde görülen ve genellikle daha erken yaşlarda ortaya çıkan absans nöbetleridir. Bazı hastalarda nöbet sırasında hafif fokal bulgular saptanabilir. Işık uyarana duyarlılık bu sendromda özellikle kadın olgularda sık olarak görülmektedir. Bu idyopatik jeneralize epilepsi sendromu tüm epilepsilerin %4-10 kadarını oluşturmaktadır, buna karşın sık olarak tanı konmasında gecikme ve güçlükler ortaya çıkar. İlk tanı sorunu daha öncede belirtildiği gibi hastanın miyoklonileri önemsemeyip genellikle ilk büyük nöbeti geçirince doktora başvurması ve miyokloniler doktor tarafından sorulmazsa bahsetmemesi nedeniyledir. Bu arada hasta çeşitli yanlış tanılar alabilir örneğin parsiyel bir epilepsi sanılabilir. Karbamazepin ve fenitoin tedavileri bu sendromda olumsuz etki yaratarak absans ve miyoklonileri arttırmaktadır. Doğru tanı konduktan sonra yapılması gereken ilk önce hastanın nöbeti arttıran faktörler açısından uyarılmasıdır. Bu faktörler arasında uykusuzluk, ani uyanma dışında yorgunluk, alkol alımı, parlak ışık uyarı, televizyon veya bilgisayar oyunları ve nadir bazı olgularda bazı mental fonksiyonlar (okuma, oyun oynama vb...) yer alır. Her hasta bu faktörlerin bir veya birkaçından etkilenebilir. Kadın hastalar menstruasyon sırasında nöbet artışından yakınabilirler. Bu sendromda doğru ilaç tedavisi valproik asid ile olur. Yaklaşık %80 olgu bu ilaç ile tam olarak kontrol altına alınır. Ancak ömür boyu sürdüğü bilinen bu hastalıkta ilaç kesme ve tetikleyici faktörlere bağlı olarak nüksler görülmektedir. EEG de tipik bulgu 3-6 Hz jeneralize çok diken-dalga deşarjları görülmesidir. Ancak 1/3 olguda ilk EEG normal bulunur. Kesin tanı için EEG� nin tekrarlanması ve bazen uykusuz kalmayı izleyerek EEG çekilmesi (uyku deprivasyonlu EEG) yararlıdır. Bazen uyku deprivasyonunun hastada bir jeneralize konvülzüyona yol açma riski olduğundan tipik olgularda bu yol izlenmemelidir. Bazı olgularda EEG�de asimetrik ve fokal anomalilere rastlanabilir ve deneyimsiz bir göz tarafından yanlış sonuçlara varılabilir. Genetik olarak yeri ilk çalışmalarda 6. kromozomun kısa kolunda bulunmuştur ancak çalışmalar kesin bir sonuca henüz ulaşmış değildir.
- Uyanırken gelen grand mal nöbetli epilepsi:
Genellikle 10-20 yaş arası başlayan ve diğer idyopatik jeneralize epilepsilerle ortak özellikler taşıyan bu sendromda nöbetlerin %90'ı uyanma dönemleri ve uykusuz kalma ile ilişkilidir. Akşam üstü dinlenme saatlerinde de nöbet görülebilir. Aile öyküsü genellikle bulunur, iyi seyirlidir.
Tipik absans nöbetleri birbirinden farklı klinik tabloları, prognozları ve tedaviye cevapları olan çeşitli epileptik sendromlarda görülür.
ILAE (Tablo 2) tarafından tipik absans nöbetleriyle giden 4 sendrom tanımlanmıştır:
- Çocukluk çağı absans epilepsisi
- Jüvenil absans epilepsisi
- Jüvenil miyoklonik epilepsi
- Miyoklonik absans epilepsisi
Absans nöbetli epilepsilerin prognozu:
Hasta ve ailelerini absans nöbetinin remisyona gireceği ya da devam edceği açısından aydınlatabilmek çok önem taşımaktadır. Yapılan çalışmalar uzun takipli hasta gruplarında normal IQ, normal nörolojik muayene, erken başlangıç,JTKN olmaması (sadece absans nöbeti ile %64 remisyon.; JTKN varlığında ise %34 remisyon görülür), absans statusu olmaması, ışığa duyarlılık olmaması, aile öyküsü olmaması gibi faktörlerin prognostik açıdan olumlu olduğunu göstermiştir.
c. Kriptojenik veya semptomatik jeneralize epilepsi sendromları:
- West sendromu:
Bu görece sık rastlanan tablonun tipik 3 ana belirtisi şunlardır:
- infantil spazmlar
- mental gerilik
- EEG'de hipsaritmi denen multifokal odaklar ve yaygın ve fokal yavaş aktivite ile giden kaotik tablo (şekil 3)
- Şekil 3. Hipsaritmi örneği
İnfantil spazmlar fleksör, ekstansör, klonik veya miyoklonik tiplerde olabilir, bazen hafif bir baş hareketi şeklinde olup başlangıçta ailenin ve doktorun dikkatinden kaçabilir. İnsidensi yaklaşık olarak 5000'de1 olarak bildirilen bu tablonun başlangıç yaşı 3-12 aydır; en sık 3-7 aylar arasında ve erkek çocuklarda nispeten sık rastlanır. Olguların yaklaşık 3/4ünde etyolojik bir neden gösterilebilir. Bu semptomatik olarak adlandırılan West olgularında sık olarak saptanan faktörler hipoksik-iskemik ensefalopati (perinatal asfiksi), serebral malformasyonlar (özellikle tuberoz skleroz), merkezi sinir sistemi infeksiyonları ve çeşitli metabolik -toksik nedenlerdir. Kriptojenik olarak adlandırılan grupta ise yapılan tüm araştırmalara rağmen etyolojik bir faktör bulunmaz. Bu grubun %5 kadarında ailede infantil spazm öyküsü bulunmaktadır. Prognoz semptomatik grupta ve tedavi gecikmesinde özellikle daha belirgin olmak üzere genellikle kötüdür. İnfantil spazmlar antiepileptik ilaçlara genellikle direnç gösterirler. Steroid tedavi mekanizması bilinmemekle birlikte (ACTH veya prednison) daha iyi sonuçlar verir. Ancak son yıllarda özellikle vigabatrin tedavisi ile olumlu sonuçlar bildirilmektedir.
- Lennox-Gastaut sendromu
West sendromunun bir uzantısı gibi düşünmek mümkündür. Bu tabloda atipik absans, miyoklonik, tonik nöbetler, atonik ve tonik-klonik nöbet tiplerinin birden fazlası bir arada görülür. EEG�de yavaş (1-2.5Hz) diken-dalga görünümü tipiktir. Olguların büyük kısmında belirgin motor-mental gerilik söz konusudur. West sendromunun etyolojisinde söz edilen nedenlerin çoğu aynı zamanda Lennox-Gastaut sendromuna yol açabilir. Bazı olgular West sendromundan geçerek bu tabloya girerler. Nöbetler genellikle ilaç tedavisine dirençlidir. Düşme nöbetleri özellikle kötü prognoza işaret eder ve bu tip bazı olgularda anterior kallozotomi girişimi ile olumlu sonuçlar elde edilebilmektedir.
- Miyoklonik-astatik nöbetli epilepsi
Nadir olan bu sendromda normal bir çocukta aniden düşme nöbetleri başlar. Nöbetler miyoklonik, astatik, miyoklonik-astatik ve tonik klonik olabilir. Status epileptikus ve ailede benzer öykü sıktır. EEG'de düzensiz hızlı diken-dalga veya çok diken dalga görülür. Seyir ve prognoz çok değişkendir. Bazı olgular remisyona girerken bazıları Lennox-Gastaut sendromu ile kesişme gösterir.
- Miyoklonik absans epilepsisi
Nadir rastlanan bu tabloda başlangıç genellikle 5�8 yaş arasındadır, erkeklerde biraz daha fazladır. Tipik absanslara ciddi bilateral klonik atmalar eşlik eder. EEG özellikleri ÇAE'den farklı değildir. Tedaviye cevap çoğunlukla kötüdür ve bazı diğer epilepsi tiplerine özellkle Lennox-Gastaut sendromuna ilerleme görülebilir.
Tipik absans nöbetleriyle atipik absans nöbetleri klinik planda; atipik absans nöbetlerinin başlangıç ve sonlanmasının çok kesin olmaması, tonus değişikliklerinin çok daha belirgin olması ile ayrılır. Ayrıca atipik absanslar genellikle mental retarde ve diğer nöbet tipleri olan hastalarda görülür. Atipik absans nöbetlerinde iktal EEG çok daha heterojendir; düzensiz, yavaş diken-dalga kompleksleri, hızlı aktivite vb görülür, bilateral olmakla birlikte asimetrik ve düzensizdir, zemin genellikle anormaldir.
Spesifik sendromlar:
- Progresif miyoklonik epilepsiler: (PME)
Başlangıç yaşı erken çocukluktan erişkinliğe dek olabilen bu tablodan altta yatan çeşitli nörodejeneratif süreçler sorumludur. Çok sayıda etyolojik nedenlerin tümü seyrektir ancak tedaviye dirençli ve giderek şiddeti artan ve mental açıdan da yıkıma yol açan tablolardır. Demans dışında çeşitli nörolojik, oftalmolojik ve sistemik bulgular görülebilir. En sık görülen nedenler :
-Unverricht-Lundborg hastalığı
-Lafora cisimli hastalık
-Mitokondrial ensefalopati ve çatlak kırmızı lifler "rugged red fibers" (MERRF)
-Sialidoz (cherry red spot-myoklonus sendromu)
-Seroid Lipofuksinoz olarak sayılabilir.
Şekil 6. Miyoklonus, nöbetler, ataksi ve demansla giden klinik sendromların ilişkisi ve kesişmesi
Şekil 7. Progressif Miyoklonus Epilepsileri
d. Fokal veya jeneralize olduğu belirlenemeyen bazı epilepsi sendromları:
- Süt çocuğunun ağır miyoklonik epilepsisi:
Genellikle ilk aylarda veya ilk yıl içinde normal bir bebekte jeneralize veya fokal miyoklonik nöbetler gelişir. Febril bir status epileptikus olarak başlayabilir. Psikomotor gelişim ikinci yıl içinde geriler. Tablo ilaçlara dirençlidir. EEG�de jeneralize diken-dalga, fokal bulgular ve fotosensitivite görülür. Ailesel olgular sıktır. Bu tablonun Ohtahara sendromu ( EEG'de burst-supresyonlarla giden erken infantil epileptik ensefalopati) ve erken miyoklonik ensefalopati ile kesişen yönleri olduğu düşünülmektedir.
- Landau-Kleffner sendromu
Çok nadir olan bu tablo konuşmayı normal olarak öğrenmiş olan 3-10 yaş arası bir çocukta konuşmanın kaybolması (edinsel epileptik afazi) ve bunu genellikle izleyen parsiyel motor ve JTK epileptik nöbetlerle ortaya çıkar. EEG bulguları tanı koydurur (EEG 4). Patofizyolojisi aydınlatılamamış olan bu tabloda ilerleyen yaşla birlikte genellikle remisyon görülür. Ancak hastalarda bazı davranış problemleri ve iletişim güçlüğü kalıcı olabilmektedir. Tedavisinde klinik deneyimlerimize göre en etkili ilaç clonazepamdır.
Duruma bağlı nöbetler:
- Febril konvülzüyon (ateşli havale):
Merkezi sinir sistemi infeksiyonu veya kronik bir beyin hastalığı olmaksızın, 3 ay-5 yaş arası normal çocuklarda ateşli dönemlerde ortaya çıkan nöbetlerdir ve görülme sıklığı toplumlara göre değişmekle birlikte % 3-5 arasıdır. Febril konvülzüyon (FK) geçiren bir olguda nörolojik durum ve gelişim, koinsidental olabilecek bazı bulgular dışında tümüyle normal olmalıdır. FK�ların yaklaşık ¾ 'ü basit FK olarak gruplanabilir. Bu grupta konvülzüyon 15 dakikadan kısa sürer, kasılmalar jeneralizedir ve nörolojik bulgu yoktur. Komplike FK olarak sınıflanan grubun ise nöbeti uzundur (ya da status epileptikus şeklindedir), fokal kasılma görülür ve Todd parezisi gibi bazı nörolojik bulgular eşlik edebilir. Olguların %30�unda FK tekrarlar ve bunlarında yine 1/3'ünde 3. bir nöbet daha görülür. FK geçiren olgularda epilepsi gelişme riski %2-5 olarak bildirilmiştir ki bu oran normal popülasyonun riskinden çok da yüksek değildir. Ancak komplike FK öyküsü ile dirençli bir mezyal temporal lob epilepsisi geliştirme açısından anlamlı bir bağlantı olduğu gösterilmiştir. Bu ilişkide neden-sonuç bağlantısı şu anda tam olarak aydınlatılamamıştır. FK'da profilatik tedavi verilmesi tartışmalıdır. Profilaksinin nöbet tekrarını ve epilepsi gelişimini engellediğini gösteren somut bir kanıt gösterilememiştir. Tekrarlayan ve uzun FK'ları olan olgularda nöbeti durdurmak için rektal diazepam uygulaması kolay ve etkili bir yöntem olarak kabul edilmektedir.
Epileptik Hastanın Değerlendirilmesinde Anamnez ve Muayene :
Epilepsi nöbeti bir semptomdur. Altta yatan çok sayıda sebepten hangisinin sorumlu olduğunu bulmak kimi zaman sadece iyi alınmış ayrıntılı bir anamnezle (örneğin tipik genetik geçişli idyopatik jeneralize ve parsiyel epilepsi sendromlarında olduğu gibi) mümkündür. Bazen en ayrıntılı MRG gibi yapısal görüntüleme yöntemleri bile uygulanmış bir hastada kan Ca düzeyi bakılmadığı için gerçek etyoloji anlaşılamayabilir. Epilepsi tanısı ve değerlendirmesinde anamnezde hastanın perinatal öyküsü, gelişme basamakları, kafa travması, MSS infeksiyonu, ailede epilepsi ve diğer sık görülen hastalıkların defalarca ve ayrıntılı bir şekilde sorgulanması çok önem taşımaktadır. Hastalığın başlangıç yaşı da etyolojik açıdan en önemli faktördür (bkz Figür 1) Epilepsi nöbeti beynin hemen her hastalığının sonucu olabileceği gibi sistemik bir çok hastalıkta ve iatrojenik çeşitli nedenlerle de epileptik nöbet oluşabileceği (intoksikasyonlar, postoperatif metabolik anoksik nedenler, çeşitli ilaçların terapötik dozda bile epilepsi eşiğini düşürmesine bağlı olarak vb... ) unutulmamalıdır. Bu nedenle hastanın çok ayrıntılı anamnez alınmasını izleyerek detaylı bir nörolojik ve sistemik muayene mutlaka yapılmalıdır.
Epileptik Hastanın Değerlendirilmesinde Laboratuvar İncelemeleri
Epileptik hastanın tanısında ve takibinde klinik değerlendirmenin önceliği ve vazgeçilmez olduğu yadsınamaz bir gerçektir. Bununla birlikte günümüzde çeşitli laboratuvar yöntemleri bu konuda hekime çok yararlı bilgiler sunacak duruma gelmiştir.
- Elektroensefalografi (EEG):
İlk olarak 1940'larda kullanılmaya başlayan bu yöntem bugün için de epilepsi biliminin temel direğini oluşturmaktadır. EEG beyindeki geniş bir nöron grubunun elektriksel aktivitesindeki dalgalanmanın kayıtlanması ilkesine dayanmaktadır. Saçlı deriden kayıtlanan potansiyellerin çoğu piramidal hücrelerdeki toplam sinaptik potansiyellerin ekstrasellüler akımlarla ilişkisinin sonucudur .
EEG'nin epileptik olgunun değerlendirilmesine başlıca katkılarını 3 ana maddede özetlemek olasıdır :
Klinik olarak konulmuş olan tanının desteklenmesi ve doğru tanı konmasına yardım Nöbet kaydı yapılabilirse veya dolaylı bazı bulgularla nöbet tipi ve buradan hareketle epilepsi sendromunu belirlemesi Odağın lokalizasyonu hakkında bilgi verebilmesi
Giderek geliştirilen ve bilgisayarlarla bağlantılı hale getirilen klasik EEG cihazlarının yanı sıra telemetrik incelemeler ve video-EEG bağlantıları ile epilepsi elektrofizyolojisi konusundaki bilgilerimiz giderek artmıştır. Epilepsi cerrahisindeki ilerlemelere paralel olarak invazif ve yarı-invazif yöntemlerle değişik derin/intrakranyal elektrod yerleşimleri ortaya atılmış ve epilepsi cerrrahisi yapılan merkezlerde rutin kullanıma girmiştir.
- Nöropsikolojik değerlendirme:
Epileptik hastaların normallere oranla belirgin kognitif defektler gösterdikleri bilinmektedir. Bu defektler yapısal lezyonlarla bir ölçüde açıklanmakla birlikte, gösterilebilen bir yapısal lezyonu bulunmayan olgularda da kognitif defektlerin varlığına dikkat çekilmiştir.
Antiepileptik tedavi özellikle difenilhidantoin ve barbitüratlar bu kognitif fonksiyon bozukluğunun sorumlusu olarak suçlanmış ancak bazı çalışmacılar bu görüşe karşı çıkmışlar ve henüz ilaca başlanmamış epileptik olgularda da normallerle kıyaslandığında belirli davranış ve kognitif parametrelerinde bozukluk olduğunu göstermişlerdir .
Epileptik olgularda kognitif fonksiyonu etkileyen faktörleri 7 noktada toplamak mümkündür:
1. Etyolojiye ilişkin faktörler
2. Nöbet aktivitesi *nöbetlerin başlangıç yaşı *nöbet sıklığı
*nöbet süresi
*nöbet tipi
*EEG anomalisinin tipi3. Antiepileptik tedavinin santral etkileri
4. Beyin disfonksiyonunun tarafı
5. Diğer handikaplar ve nöropsikolojik bozukluklar
6. Çevresel faktörler, aile yapısı
7. Emosyonel faktörler ve kişilik gelişimi-
Bilgisayarlı tomografi (BT) ve magnetik rezonans görüntüleme (MRG):
X ışınlarını kullanan bilgisayarlı tomografi yönteminin nöroloji pratiğinde yerini alması özellikle semptomatik parsiyel epilepsiler açısından bir devrim niteliğinde olmuştur. Günümüzde ise beyin anatomisini çok detaylı bir şekilde gösteren MRG epileptik hastalarda ilk tercih edilecek görüntüleme yöntemi olarak BT'nin yerini almış durumdadır. Bazı glial tümörler, vasküler malformasyonlar, kavernoma, hamartoma, lokalize atrofi ve nöronal migrasyon anomalileri gibi çeşitli yapısal lezyonları göstermede MRG'nin BT'den üstün olduğu saptanmıştır. Buna karşın serebral kalsifikasyonları gösterme açısından BT MRG'ye üstün konumdadır (BT 1). Kompleks parsiyel nöbetlerin etyolojisinde %70-80 civarında görülen meziyal temporal sklerozun MRG ile tespitinin mümkün olabildiği ortaya konmuştur. MRG'nin radyasyon içermemesi, kontrast madde verilmesine çoğu zaman gerek olmaması, BT'ye oranla kemik artefaktlarının olmaması nedeniyle meziyal temporal lobu ve arka çukur yapılarını daha iyi görüntülemesi ve rekonstrüksiyonla her planda görüntü elde edilebilmesi diğer üstün yanlarıdır (MRG 1-4).
İdyopatik jeneralize epilepsilerde bu yapısal görüntüleme yöntemlerinin yardımı oldukça azdır . Bazı çalışmalarda %10 gibi oranlarda rastlantısal patolojik bulguya rastlandığı belirtilmektedir.
Önemli bir nokta ise kimi zaman geçici BT veya MRG anomalilerine rastlanabilmesidir. Bu görüntülerin fokal nöbet aktivitesi sırasındaki ödeme, lüks perfüzyona veya bölgesel kan beyin bariyeri yıkımına bağlı olabileceği düşünülmektedir .
Tablo 8: 310 erişkin, 30 çocuk temporal lob epilepsili hastada MRG bulguları:
| Hipokampal skleroz %57 (194) |
| Glioma, astrositoma, DNET %13.5 (46: 36 T, 10 ET) |
| Kortikal displazi %10.5 (35: 12 T, 23 ET) |
| Vasküler malformasyon %4 (14: 6 T, 8 ET) |
| Kistik lezyon %1.5 (5) |
| Çeşitli %5 (17) |
| Lezyon gösterilemeyen %8.5 (29) |
T: temporal ET: ekstratemporal
- Fonksiyonel görüntüleme:
SPECT ülkemiz gibi PET olanağı bulunmayan yerlerde fonksiyonel görüntüleme amacıyla başvurulabilecek yegane yöntemdir. Geniş klinik kullanım olanaklarıyla epileptik hastaların incelenmesinde BT, MRG, EEG ile birlikte klinik bilgilere katkısı olabileceği düşünülmektedir. Epileptojenik odağın lokalizasyonu açısından kullanılan hiç bir yöntem tek başına tam güvenilir değildir, bu çeşitli yöntemlerin kombinasyonunu gerektirmektedir. SPECT bu multidisipliner yelpaze içinde epileptik odak belirlenmesinde, invazif tanı yöntemlerine geçmeden önce katkı sağlayabilecek ve diğer metodları tamamlayıcı bir yöntemdir. Özellikle iktal SPECT ile saptanan hiperperfüzyon ile odak lokalizasyonu açısından çok yararlı bilgiler elde edilir.
- Positron emission tomography (PET):
Beyin kan akımının haritalamasında 15 O �e bağlı su, bölgesel serebral glükoz metabolizması için 18 FDG kullanılır.
Spesifik ligandların bağlanışını da gösterir. Ör: Flumazenil�in santral benzodiazepin-GABA A reseptör kompleksine bağlanışı gibi.
SPECT'e göre daha iyi rezolüsyon sağlar.
MRI-PET arasında yapısal-fonksiyonel korelasyonu kurmak herzaman kolay olmaz.
Lokalize epilepsilerde kullanımı: İnteriktal olarak epileptojenik fokusun işareti, azalmış glükoz metabolizması ve azalmış kan akımı olmasıdır ve genellikle patolojik bölgeden daha geniş görünmektedir. Bunun nedeni epileptojenik fokus çevresindeki nöronların inhibisyonudur.
Parsiyel nöbet sırasında ise; epileptojenik fokusta bölgesel glükoz metabolizması ve kan akımında artış ile karakterizedir. İktal kayıt sağlanması çok güçtür. 15 O'in yarılanma ömrü 2 dk, FDG'nin uptake'i ise 40 dakikadır. Postiktal dönemdeki hipometabolizma interiktal durumdakine 24 saatten önce dönmez.
Özellikle temporal ve frontal lob epilepsilerinde cerrahi tedavi düşünülen vakalarda kullanımı önemldir. Antiepileptik ilaçların (KBZ, VA, PB) beyin glükoz metabolizmasında azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.
Jeneralize epilepsilerde kullanımı: İnteriktal çalışmalar dikkat çekici değildir. Sık absansların varlığında difüz serebral glükoz metabolizmasında artış görülür, bu artış daha çok çocukta olur.
Absans statusta ise beyin glükoz metabolizmasında azalma olur. Fokal anomali yoktur ve metabolizma hızı ile DD aktivitesi arasında bağlantı kurulamaz.
Absans sırasında beyin kan akımında global %15 ve talamusta %4-8 artış vardır.
Sonuç olarak genel bir bilgi verir, nonspesifiktir ve gerçek patolojik alandan daha geniş görünür.
- SPECT:
Single photon emission computarized tomography. Beyin kan akımının Tc�hexamethylpropylenamine oxime (HMPAO) ile görüntülenmesidir. Bu maddenin 1 dakikada %70�i tutulur, 6 saat boyunca stabil kalır. İntraselüler glutatyon ile etkileşir, hidrofilik hale geçer ve kan-beyin bariyerini geçemez. Bu nedenle iktal kayıt yapmak daha kolaydır, bu noktada PET'e üstündür. % 65-90 oranında EEG odağıyla uyumlu beyin kan akımı artışını gösterir, interiktal dönemde ise aynı bölgede hipoperfüzyon (azalmış kan akımı) gözlenir.
Epilepsiler bir çok diğer sık hastalık gibi kompleks bir kalıtım gösterirler ve moleküler genetik çalışmalar bu durumda güçtür. Özelllikle otomozomal dominant geçiş gösteren bazı epilepsilerin genetik temelleri son yıllarda bulunmuştur. Bu güne dek bulunan idyopatik epilepsi genlerinin 4�üde iyon kanallarının subünitelerini kodlamaktadırlar. Bu iyon kanalları ligand kapılı ya da voltaj kapılıdırlar. Yani idyopatik epilepsileri bugün için ailesel kanalopatiler olarak düşünmek olası görünmektedir.
Epilepside genetik eğilimin önem taşıdığı uzun yıllardır bilinmektedir. Tüm epilepsilerin %40-60'ının etyolojisinde genetik faktörler vurgulanmaktadır. Özellikle idyopatik epilepsi sendromlarında aile öyküsünün pozitif yüklülüğü semptomatik epilepsilere oranla daha belirgindir. Genel olarak toplumdaki epilepsi prevalansı % 0.5 iken idyopatik absans nöbetleri olan anne veya babanın çocuğunda epilepsi olasılığı % 9 oranında bildirilmiştir. Epileptik olguların akrabalarında epilepsi olasılığının artması yanısıra, % 50'ye varan oranlarda EEG anomalisi varlığı da bildirilmektedir.
Epilepside genetik araştırmalar son yıllarda bu konuyla ilgilenen bilim adamlarının gözde uğraşı olmuştur. Fare deneyleri ve insanda yapılan çalışmalar ile epilepsilerin moleküler genetiği konusunda ilerlemeler kaydedilmektedir. Birçok hastalıkta olduğu gibi epilepside de tanı, tedavi, prenatal tanı ve genetik danışmanlık önem taşımaktadır.
İnsan epilepsilerinin genetik temellerinin araştırılmasında şu basamaklar söz konusudur:
- İlk önce araştırılan klinik sendromun net olarak belirlenmesi ve uygun ailelerden DNA örneklerinin toplanması gerekmektedir. Başarılı sonuç elde edebilmek için çok sayıda etkilenmiş bireyi içeren büyük birkaç aile ya da küçük ama homojen çok sayıda ailelerin aile ağaçları (pedigri) belirlenmelidir. Bu klinik çalışmalarla kalıtım tipi belirlenmeye çalışılır.
- Bu materyal üzerinde "linkage analizi" denen yöntemle araştırma yapılır. Bu çalışmanın sonucunda araştırılan genin yaklaşık yerleşimi belirlenmeye çalışılır. Haploid insan genomunda yaklaşık 3000 megabaz DNA yer alır ve "linkage analiz" çalışmasının sonucunda ilgi alanı yaklaşık 10-15 megabaza indirgenir. Buna rağmen bu bölgede yüzlerce gen yer almaktadır.
- "Positional cloning" ya da "positional candidate" yöntemleriyle ilgili bölge içindeki hatalı gen saptanır, mutasyonlar belirlenir.
Epileptik nöbetlerin fenotipin yalnızca bir parçasını oluşturduğu, ek olarak bir çok nörolojik bulgu saptanan ve seyrek görülen çok sayıda klinik tablo içinden bazılarının basit (Mendeliyen ) geçiş gösterdiği ve genleri saptanabilmiştir. Bunların başlıca örnekleri progressif miyoklonik epilepsilerin ana nedenleri arasında yer alan Unverricht-Lundborg hastalığı (sistatin B geninde mutasyonlar) ve Lafora cismi hastalığı (tirozinfosfataz mutasyonları) olarak verilebilir. Bir diğer ilginç grupta; ailesel subkortikal band heterotopisi (doublecortin mutasyonları) ve ailesel periventriküler heterotopi (filamin 1 mutasyonları) gibi çeşitli gelişimsel kortikal malformasyonun yer aldığı gruptur.
Basit (Mendelien) kalıtım paterninin rol oynadığı idiyopatik epilepsilerden olan otosomal noktürnal frontal lob epilepsisi (ilk bulunan gen 1995), benign ailesel yenidoğan konvülziyonları (ilk başarılı "linkage" 1989) ve febril nöbet artı jeneralize epilepsinin gen mutasyonları saptanmıştır.
Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi yeni genetik araştırmalarla ortaya konan kalıtsal parsiyel epilepsi sendromları için prototipik bir örnektir. Erken çocukluktan erişkinliğe dek hemen her dönemde görülebilir, en sık 10 yaş civarında başlar. Nöbetler hemen tümüyle uykuda görülür. Avustralya�da yapılan bir çalışma ile sorumlu genin nöronal asetilkolin reseptörünün alfa-4 subünitesini kodladığı anlaşılmıştır.
Bu gelişmelere karşın kompleks kalıtım paterninin rol oynadığı düşünülen ve geniş bir grubu oluşturan idyopatik jeneralize epilepsilerin ancak bazılarında gen lokalizasyonları saptanabilmiştir. Bununla birlikte aynı hastalık için farklı gen lokalizasyonlarının bildirilmesi tartışmalara yol açmaktadır.
Aynı aile bireylerinde farklı idyopatik epileptik sendromun birlikte bulunduğu gözlenmekte, bu nedenle ortak etyopatogenezde iyon kanal patolojilerinin rol oynadığı düşünülmektedir.
İdyopatik jeneralize epilepsili hastalarda hastalığın başlangıcı, seyri, tedaviye yanıtı, süresi gibi özellikler sendromun tek bir alt tipinde dahi önemli farklılıklar gösterebilmektedir. Örneğin juvenil miyoklonik epilepside hastaların belli bir kısmının(1/3) ışığa duyarlı olduğu bilinmektedir. Öyleyse aynı alt gruptaki klinik değişkenlikleri açıklayabilecek genetik farklılıklar olduğunu düşünmek gerekecektir.
Bugün için saptanmış bulunan epilepsi genlerinin lokalizasyonları tablo 9 da görülmektedir. Soru işaretlerinin ve tek bir çalışmanın sonucu olanların çokluğu dikkati çekmektedir.
Kromozomal anomali ve nonkonvülzif status epileptikus ile seyreden ilginç bir tablo Inoue ve arkadaşları tarafından 1997 de tanımlanmış halka kromozom 20dir. Ana klinik özelliği epilepsi olan nadir bir kromozomal anomalidir. Kromozomun 2 kolunun füzyonu söz konusudur. Translokasyon veya distal parçaların delesyonu olabilir. Kısa kolun delesyonu epilepsiye yol açmazken, uzun kolun terminal delesyonu epilepsiye yol açar. Epilepsiyle olan ilişkisi 1972�de bildirilmişken epileptik tablonun özellikleri yeni belirlenmiş ve 26 epileptik olguda bu tablonun ayrı bir epilepsi sendromu oluşturduğu gözlenmiştir. Uzamış bir konfüzyonel durumdan oluşan sık epileptik nöbetler bir saati nadiren aşar, her gün ya da en azından her hafta episodlar tekrarlar.Ek motor nöbetler olabilir. İktal EEG de uzun süreli, bilateral paroksizmal yüksek amplitüdlü yavaş dalgalar ve seyrek dikenler görülür. Nörolojik muayene tümüyle normaldir. Nöro-görüntülemede normal sonuçların yanı sıra bazı olgularda ilişkisinden emin olunamayan MRG bulguları görülmüştür. Tedaviye dirençli seyir sıktır. Mosaisizme dikkat çekilmiştir. (Lenfositlerdeki halka 20 oranı 10-100% arasındadır). Bu tablonun da nöronal nikotinik asetilkolin reseptör alfa 4 subüniti ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.
Tablo 9: İdyopatik Epilepsilerin Moleküler Genetiği
| Epilepsi sendromu | Linkage | Genler |
| Basit kalıtım gösteren epilepsiler | ||
| Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonları | 20q; 8q | nöronal potasyum kanal geni |
| Selim ailesel infantil konvülzüyonlar | 19q; 16 | ?? |
| Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi | 20q;
15q* |
nöronal nikotinik asetilkolin reseptör alfa 4 subunite geni;? |
| İşitsel özellikli ailesel parsiyel epilepsi | 10q | ? |
| Degişken odaklı ailesel parsiyel epilepsi | 2q* | ? |
| Kompleks kalıtım gösteren epilepsiler | ||
| Jüvenil miyoklonik epilepsi | 6p
15q* |
?
? |
| İdyopatik jeneralize epilepsi (nonspesifik) | 8q* | ? |
| İdyopatik jeneralize epilepsi (nonspesifik) | 3p* | ? |
| Persistan absanslar ve ardından miyoklonik epilepsi | 1p* | ? |
| Persistan absanslar ve tonik-klonik nöbetler | 8q* | ? |
| Febril nöbet artı jeneralize epilepsi | 2q*
19q 15q* |
?
sodyum kanal beta1subünitesi ? |
| Selim rolandik epilepsi | 8q* | ? |
| Febril nöbetler | 19p* | ? |
*Bugüne dek sadece bir grupça rapor edilmiş (kesin olmayan sonuç)
Epilepsi tedavisinde ilk basamak tanının doğru konması ve ilaçla tedaviye gerek olup olmadığının belirlenmesidir. İlaç tedavisine cevapsız olduğu söylenerek epilepsi cerrahisi uygulanan merkezlere gönderilen olguların arasında %15 kadarının video-monitorizasyon incelemeleri sonunda yalancı nöbet tanısı aldığını anımsamak önemlidir.
İlk epileptik nöbet ile başvuran bir hastada tedaviye başlama konusu bugün için halen tartışmalı bir konudur. Bazı olgular ömürleri boyunca tek bir nöbet veya birkaç yıl arayla seyrek olarak nöbet geçirmektedirler. Bir epileptik nöbetin tekrarlama riski ilk 3 ay içinde en yüksektir. İlk yıl içinde tekrarlamadığında bir nöbetin tekrarlama riski düşmektedir. Bu nedenle bazı durumlarda uzun sürecek, yan etkileri olabilecek ve belki de gereksiz olan bir tedaviye başlamadan önce epilepsinin doğal seyrini izlemek akılcı olabilir. Ancak bu durumda da hasta ayrıntılı olarak etyolojik açıdan araştırılmalı ve izlemeye mutlaka alınmalıdır. Önemli bir diğer nokta da hastaya durumun anlatılması ve verilecek karara katılımının sağlanmasıdır.
Bazı çok iyi seyirli ve nöbetleri sadece uyku sırasında olan sendromlarda (örneğin çocukluk çağının selim sentrotemporal dikenli epilepsisi) hastanın ve ailesinin görüşü de alınarak tedavi yapılmayabilir.
Antiepileptik ilaçların epileptogenezi yani epilepsiyi oluşturan temel mekanizmaları engelleyemediği sadece kullanıldıkları süre için nöbetleri azaltabildiği veya ortadan kaldırabildiğini bilmek tedaviyi belirlemek açısından önemlidir. Burada önemli noktalardan biri de düzenli, yıllar süren bir tedaviye uyum sağlamak açısından hastanın iş birliğinin mutlaka sağlanmasıdır.
Antiepileptik ilaç seçimi için ilk önce hastanın nöbetlerinin ve epilepsi tipinin sınıflanması gerekir.
Epilepside ilaç tedavisinin temel ilkeleri:
- Hasta ile tedavinin gerekliliği ve riskleri konusunda konuşularak uzun süreli bir izleme planı yapılması
- Sendroma ve nöbet tipine uygun seçilen tek ilaç ile tedavi uygulanması (monoterapi)
- En düşük etkili dozla başlanması
- Dozun tam nöbet kontrolu sağlanana ya da yan etkiler görülene dek arttırılması
- İlaç kan düzeyinin toksik etki veya tedaviye uyumsuzluk şüphesi olursa kontrol edilmesi ve bunun dışında sadece kan düzeyine bakılarak doz değişikliği yapılmaması
- Kullanılacak diğer ilaçlarla (örneğin antibiyotikler, oral kontraseptifler vd.) ilacın etkisinin kaybolabileceği ya da toksik düzeye ulaşabileceğinin hastaya mutlaka belirtilmesi
- İlacın aniden kesilmesi ve unutulmasının risklerinin hastaya anlatılması
- İlk ilaca yanıt alınmazsa ikinci uygun seçim ile monoterapi; buna da yanıt alınmazsa uygun ilaç kombinasyonuna gidilmesi
- Tedavi şartlarının hastanın yaşam kalitesini yükseltmeye yönelik olduğunun unutulmaması (örneğin nöbet kontrolü sağlanmasına rağmen yan etkilerin hastayı kötü durumda bırakmasının engellenmesi gibi)
İlaç seçimi
İlaç seçiminde rol oynayan en önemli faktörler etkinlik, toksik etkilerin olmaması veya daha gerçekçi yaklaşımla en az yan etki ve ucuzluk olarak özetlenebilir. Bunların yanı sıra kullanım kolaylığı (örneğin günde tek doz kullanma vb) önemli bir faktördür. En ucuz antiepileptikler fenitoin ve barbitürat grubu ilaçlardır. Yeni antiepileptikler diye adlandırdığımız grubun çok daha pahalı olması kullanımlarını kısıtlayıcı en önemli faktördür. Yan etki profilleri de göz önüne alındığında bugün için ilk basamakta seçilecek antiepileptikler idyopatik jeneralize epilepside valproik asid, parsiyel epilepside ise karbamazepin veya okskarbazepindir. Fenitoin ve henüz yurdumuzda bulunmayan fosfenitoin hızlı yükleme avantajı nedeniyle status epileptikus ve statusa eğilim durumlarında başvurulabilecek bir seçenektir. Sadece absans nöbeti olan hastalarda etosüksimid yeğlenebilir.
Parsiyel nöbeti olan hastalarda yapılan çalışmalar karbamazepin ve fenitoinin benzer etkide olduğunu ancak fenitoine bağlı yan etkilerin daha yoğun olduğunu göstermiştir. Valproat ile yapılan çalışmalar bu ilacın parsiyel nöbetlerde de etkili olduğunu göstermiştir. Akut ve doza bağlı sinir sistemi yan etkileri her 3 ilaç için benzerdir, bu etkiler kronik kullanımda azalmaktadır. Kilo alma ve tremor valproat için, baş dönmesi karbamazepin için, ataksi ve diş eti hipertrofisi ise fenitoine özgü yan etkiler olarak bazen kullanım güçlüğüne yol açmaktadır.
Yerleşmiş antiepileptik ilaçlar : (tablo10-13)
Bu grupla ilgili ana özellikler tablolarda kısaca özetlenmiştir. Miyokloni ve absans nöbetleriyle seyreden sendromlarda valproatın ilk seçenek olduğu ve yanlış tedaviyle örneğin karbamazepin veya fenitoin kullanıldığında bu nöbetlerin artabileceği bilinmektedir. Bu durum tedavi seçiminde doğru sınıflamanın önemini açıkça ortaya koymaktadır.
Yan etkiler ve toksisite
Antiepileptik ilaçların 3 farklı yan etki biçimi vardır. Bunlardan biri akut doza bağımlı toksisitedir. Bu tablo genellikle nonspesifik bir ensefalopati şeklinde seyreder, nistagmus, ataksi, dizartri, konfüzyon, sersemlik dikkati çeker. Bu sırada genellikle ilaç kan düzeyi normal sınırların üstünde bulunur. Bu tabloya hemen tüm yerleşmiş antiepileptikler yol açabilir, en az vaproat ile bildirilmiştir. Fenitoin istemsiz hareketlere yol açabilir. Çocuklarda fenobarbital ve benzodiazepinlere bağlı olarak davranış bozuklukları oluşabilmektedir. Bu tip yan etkilerin özelliği doz azaltılması ile iz bırakmadan kaybolmasıdır. Akut idyosenkratik dediğimiz toksisite ise dozdan bağımsız gelişir. Fenitoin ve karbamazepin başta olmak üzere çoğu ilaç ile görülebilen hafif makülopapüler deri döküntüleri bunun en sık görülen örneğidir. Çok ağır seyreden eksfolyatif erüpsiyonlar veya Stevens-Johnson sendromu nadir ancak çok tehlikeli bir dermatolojik yan etkidir, fenitoin, fenobarbital ve karbamazepinle görülebilmektedir. Bu tabloya ateş, hepatotoksisite, lenfadenopati eşlik edebilir. Karbamazepine bağlı bir diğer ciddi ancak çok seyrek idyosenkratik yan etki aplastik anemidir. Yeni antiepileptiklerden felbamatın 1/2000 oranında aplastik anemiye yol açtığının sonradan anlaşılması üzerine kullanımı sınırlanmıştır. Özellikle küçük çocuklarda valpraota bağlı akut fatal karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Kronik yan etkiler hemen her sistemi ilgilendirebilir. Yüksek doz kullanımı ve ilaç kombinasyonları genellikle kümülatif olan bu tip yan etkiyi arttırıcı rol oynar. Kronik yan etkiler tablo 13de özetlenmiştir.
Yeni antiepileptikler
Günümüzde kullanılmakta olan yerleşmiş antiepileptik ilaçların tüm olgularda tam nöbet kontrolü sağlamaması ve yan etkilerin olması yeni antiepileptik ilaçların geliştirilmesine neden olmaktadır. Epileptik hastaların yaklaşık %15-25 kadarında tüm ilaç tedavisi seçeneklerine rağmen etkili nöbet kontrolü sağlanamamaktadır. Bu nedenlerden ötürü son yıllarda birçok yeni antiepileptik ilaç (vigabatrin, lamotrigin, gabapentin, okskarbazepin, topiramat, tiagabin, zonisamid ve felbamat) kullanıma girmiştir ve daha birçoğu da değerlendirilme aşamasındadır. Bu ilaçların etki mekanizmaları (iyon kanallarının blokajı, GABAergik transmisyonu artırmaları, eksitatör transmisyonun antagonizması) temelde, daha önceki bazı ilaçların mekanizmalarıyla büyük ölçüde çakışmaktadır. Bununla birlikte, moleküler düzeyde meydana getirdikleri etkiler kesin olarak bilinmemekte; bu durum da bu ilaçların farklı nöbet tiplerine karşı klinik aktivitelerinin değerlendirilmesini önlemektedir. Bu ilaçların bazıları, metabolik transformasyon ve düşük etkileşim potansiyeli (vigabatrin ve gabapentin) gibi özelliklerle eskilerinden ayrılmaktadır; bazıları ise yoğun bir şekilde metabolize olmakta ve ilaç etkileşimlerinde yaygın bir rol oynamaktadır(felbamat, lamotrigin) Bazı yeni antiepileptikler aktivite spektrumu açısından, sadece parsiyel nöbetlerin tedavisinde kullanılırken (okskarbazepin, vigabatrin, gabapentin ve tiagabine); bazıları ise hem parsiyel hem de jeneralize nöbet tipleri üzerinde etkinlik göstermektedir (lamotrigin, topiramat, zonisamid, ve felbamate). Ayrıca, bu ilaçların infantil spazmlar (özellikle vigabatrin)ve ilaca dirençli epilepsilerin tedavisinde ve nöbet sıklığının düşürülmesinde de etkili oldukları görülmektedir.
Yeni antiepileptik ilaçların yerleşmiş diğer antiepileptiklere oranla en büyük şanssızlıkları yoğun araştırmalar sonucu geliştirilmelerine bağlı olan çok yüksek maliyetleridir. Bunun dışında eskiden beri kullanılan ilaçların olası tehlikeli yan etkilerinin zaten biliniyor olması oysa yeni antiepileptiklerle bilinmeyen tehlikeli yan etkilere rastlama olasılığı da yerleşmiş antiepileptiklere tercih edilmelerini engellemektedir. Bugün için yeni ilaçların (karbamazepin benzeri okskarbazepin hariç) ilk basamak tedavide yeri bulunmamaktadır. Yerleşmiş antiepileptiklere dirençli hastalarda yeni antiepileptikler kullanılabilir. Türkiye�de yeni antiepileptiklerden lamotrigine, vigabatrin, okskarbazepin piyasada bulunmaktadır. Topiramat, gabapentin ve tiagabin de yakın gelecekte piyasaya verilecektir.
Tedavinin sonlandırılması
Antiepileptik ilaçların kronik kullanımında yan etkileri olabileceğinden ve bazı olgularda remisyonların görülmesi mümkün olduğundan çocukluk çağında son nöbetten 2 yıl erişkinlikte ise 4-5 yıl sonra ilaç dozu yavaşça azalatılarak kesilebilir. Ancak burada da tedaviye başlama konusunda olduğu gibi öncelikle riskleri anlatarak hastanın görüşünü almak ve nöbetlerin sınıflanması rol oynar. Juvenil miyoklonik epilepsi gibi bazı sendromlarda nüksün neredeyse bir kural olduğu unutulmamalıdır. Yapılan çalışmalar, ilaç kesiminin hastalarda nüksü 2 kat oranında arttırdığını göstermiştir. Bunun yanı sıra nükse etkili olan diğer faktörler arasında remisyon süresi, remisyona kadar geçen nöbetli süre, jeneralize tonik-klonik nöbet varlığı, miyokloni olması gibi faktörlerden söz edilebilir. En doğru yaklaşım genel ilaç kesim kriterleri yerine her hasta için özgün koşulları değerlendirerek hareket etmektir.
Tablo 10. Yerleşmiş antiepileptik ilaçların farmakokinetikleri
| İlaç | Emilim (Bioy ararla nım) |
Proteine bağlan ma |
Yarılan ma süresi (saat) |
Atılma yolu | Özellikler |
| Karbama zepin |
yavaş
(%75-85) |
%70-80 | 24-45(tek doz)
8-24 (kronik) |
hepatik metabolizma
aktif metabolit |
enzim indüksiyonu
otoindüksiyon |
| Na- Valproat |
hızlı
(%100) |
%88-92 | 7-17
(cono formu dışında) |
hepatik metabolizma
aktif metabolit |
enzim inhibisyonu konsantrasyona bağlı protein bağlanması |
| Fenitoin | yavaş | %90-93 | 9-40 | doyurulabilen hepatik metabolizma | enzim indüksiyonu
konsantrasyona bağlı yarılanma |
| Fenobarbital | yavaş | %48-54 | 72-144 | hepatik metabolizma
¼'ü değişmeden atılır |
enzim indüksiyonu, sedasyon, tolerans ve rebound |
| Klonazepam | hızlı
(%80-90) |
%80-90 | 30-40 | hepatik metabolizma | sedasyon, tolerans ve rebound |
| Etosüksimid | hızlı
(%90-95) |
0 | 20-60 | hepatik metabolizma
¼�ü değişmeden atılır |
Çocuklarda daha hızlı klirens |
Antiepileptiklerin etki mekanizmaları
- Na bağımlı aksiyon potansiyellerinin inhibisyonu: Karbamazepin, Fenitoin, Valproat?, Lamotrigin, Okskarbazepin,
- GABA�ya bağımlı inhibisyonun allosterik yolla arttırılması: klonazepam, diazepam, clobazam*, fenobarbital, valproat?
- Talamusta düşük eşikli Ca akımının inhibisyonu: Etosüksimid
- GABA (reuptake inhibisyonu): Progabid*, Tiagabin*
- Eksitatör aminoasid (glutamat) salınım inhibisyonu: lamotrigine, valproat
- Glutaminerjik reseptör blokajı: Gabapentin(?)*
- GABA transaminaz inhibisyonu: Vigabatrin
- Belirsiz: Felbamat*, Gabapentin*, Topiramat*,Zonisamid*,
*Türkiye�de yok.Tablo 11. Yerleşmiş antiepileptik ilaçların endikasyonları ve dozları
| İlaç | Endi kas yonları |
Başla ma dozu |
Ortalama doz (gün) | Kullanıl dığı devam dozları |
Doz aralığı | Hedef düzey |
| Karbama zepin |
parsiyel epilepside 1.seçenek | 200mg | 600-800mg | 400-1600mg | günde 2/1(?)* |
4-10mg/L |
| Na- Valproat |
jeneralize epi.de 1. seçenek +parsiyel ep. |
500mg | 1000mg | 500-3000mg | günde 2/1* |
50-100mg/L |
| Fenitoin | parsiyel epi. +status epileptikus | 200mg | 300mg | 100-400mg | günde 2 |
10-20mg/L |
| Feno barbital |
parsiyel + jeneralize epi + status epi. (2.) | 60mg | 120mg | 60-240mg | günde 2/1 |
10-40mg/L |
| Klona zepam |
jeneralize epi (miyokloni) + status epi. | 1mg | 4mg | 2-8mg | günde 2/1 |
yok |
| Etosük simid |
absans nöbetleri için spesifik |
500mg | 750mg | 500-1000mg | günde 2/1 |
40-100mg/L |
*od-bd sadece kontrollü salınım formları ile
Tablo 12. Yerleşmiş antiepileptik ilaçların en sık rastlanan yan etkileri:
| doza bağlı | dozdan bağımsız | |
| sodyum valproat | tremor | geçici saç dökülmesi |
| ataksi | ensefalopati | |
| bulantı-kusma | hepatik yetmezlik | |
| baş dönmesi | kilo artışı | |
| karaciğer enzimlerinde artma | ||
| karbamazepin | ataksi | lökopeni |
| baş dönmesi | ||
| nistagmus | ||
| görme bulanıklığı | ||
| hiponatremi | ||
| fenitoin | diş eti hipertrofisi | megaloblastik anemi |
| hirsutizm | eritema multiforme | |
| akne | lenfadenopati | |
| ataksi | ||
| baş dönmesi | ||
| nistagmus | ||
| görme bulanıklığı | ||
| dizartri | ||
| tremor |
Tablo 13: Antiepileptiklerin kronik yan etkileri
| Sinir sistemi | bellek başta olmak üzere kognitif bozukluklar, hiperaktivite, davranış problemleri, psödo-demans, serebellar atrofi, periferik nöropati |
| Deri | akne, hirsutizm, alopesi, kloazma |
| Karaciğer | enzim indüksiyonu |
| Kan tablosu | megaloblastik anemi, trombositopeni, lenfoma |
| İmmun sistem | Ig A eksikliği, ilaca bağlı sistemik lupus eritematozus |
| Endokrin sistem | tiroksin düzeyinde azalma, kortizol ve seks hormon metabolizmasında artma |
| Kemik yapısı | osteomalazi |
| Bağ dokusu | diş eti hipertrofisi, yüz hatlarında kabalaşma, Dupuytren kontraktürü |
Dirençli epilepsiler ve cerrahi yolla tedavi edilebilir epilepsiler
Epileptik hastaların yaklaşık %25'inde uygun antiepileptik ilaç kullanımına karşın nöbetler kontrol altına alınamamaktadır. Bu durum ilaç tedavisine dirençli epilepsi olarak adlandırılır. Bu hastaların arasında son yıllarda sayıları giderek artan sayıda epilepsi merkezlerinde yapılan araştırmaların ortaya koyduğu bir grup hasta epilepsi cerrahisi adayı olarak değerlendirilir. Ülkemizde de epilepsi cerrahisi konusunda çalışmalar belli birkaç merkezde başlamış durumdadır.
Bir hastanın epilepsi cerrahisi adayı olabilmesi için medikal tedavi seçeneklerinin uygun doz ve sürelerle denenmiş olması ve bütün denemelere rağmen hastanın ayda birden çok sayıda nöbet geçirmesi temel koşuldur. Denenmesi gerekli ilaç protokolleri merkezler arasında bazı farklılıklar göstermektedir ancak ana ilke nöbet tipine göre seçilmiş olan 2 ana antiepileptik ilacın uygun (bazen toksik doza yakın dozda bile) dozda ve sürede birlikte ve ayrı ayrı kullanılmasıdır. Bu ana ilaçlar olarak genellikle karbamazepin ve fenitoin ilk seçeneklerdir. Bazı merkezler bir yeni antiepileptik ilacın kullanımını da gerekli bulmaktadır.
Bazı özel epilepsi sendromlarında genel olarak ilaç tedavisine yanıtsızken cerrahi tedavi ile iyi sonuçlar alındığı son yıllarda artan bilgi birikimi ile kesinlik kazanmıştır. Meziyal temporal lob epilepsisi (MTLE) bu durum için en tipik ve sık rastlanan örneği oluşturmaktadır.
Meziyal temporal lob epilepsisi (MTLE)
Bu tipik tablonun ana özellikleri şunlardır:
- Öykü:
- Hastaların çoğunun özgeçmişinde komplike olmuş (uzun süren veya nörolojik lateralizasyon bulgusu veren) ateşli havale geçirme öyküsü